7月27日，国新办披露，我国基础研究占研发投入比重首次超过6%，科技的原始创新能力大幅提升。2021年上半年，我国批准创新性药物21个，已超过2020年全年审评通过的创新药数量，再次刷新纪录。其中，包括抗肿瘤等临床急需治疗药物，多个为自主研发并拥有自主知识产权的产品。得益于药审改革红利加速释放，创新药大量涌现。　

　　CDE就《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（意见稿）》（以下简称《意见稿》）公开征求意见已经结束，以肿瘤药创新为代表的中国新药研发将迸发新活力。那么，未来如何量产更多原创新药？就业界最为关心的这一时代之问，《医药经济报》特邀主流创新型企业建言献策，共谋发展。　　　　

嘉宾

杨大俊 亚盛医药董事长兼CEO

房健民 荣昌生物CEO兼首席科学官

龚兆龙 思路迪医药董事长兼CEO

闫小军 百济神州高级副总裁、全球药政事务负责人

万 江 浙江贝达药业副总裁

优选对照药 力促真创新　

“最近，业界对肿瘤药干预性临床试验拟采取尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式或药物的政策反响较大，怎么理解这段话的字面意思？”　

　　杨大俊：《意见稿》中关于“对照药的选择”做出的指导，实际上是针对国内目前me-too药物扎堆而提出的合乎现状的要求。以PD-1为例，基于解决临床尚未被满足的需求，若已批准多个产品上市，后来者就必须要做对照研究，且应和同一适应症里临床上最佳的治疗方案做对照研究，这是全球做新药较常规的要求，也有利于促进真正的药物创新。　

　　只是需要注意的是，究竟该如何理解《意见稿》中提出的“最佳治疗方案”？首先，每个肿瘤各不一样，具体瘤种需具体问题具体分析，且即便是最佳治疗方案，因新药的迭代，可能明年就不一定还是最佳治疗方案。其次，最佳治疗的定义还不太明确，文件中的最佳治疗与临床常规治疗是不是一回事，尚待进一步明确。如某款新药在当前情况下可能是最佳治疗方案，但并没有在中国广泛应用，即尚未成为临床标准治疗方案，就像血液肿瘤领域运用CAR-T疗法一样，怎么理解最佳治疗和标准治疗是需要进一步探讨的话题。　

　　闫小军：以患者需求为核心，以临床价值为导向，是药物研发同仁们的一个共识。2020年，ICH也发出了以患者为中心的药物开发的相关指南。药审中心发布的《意见稿》也是基于上述的理念。　

　　在研发的过程中，我们一定要考虑患者的利益和临床价值，在对照药物的选择上是具体考量之一。在临床试验中选择安全有效性不确定的对照药或已被更优的药物所替代的治疗手段对患者是不伦理的。试想，一款在研药物如果与一个非最优的治疗作为对照药，一方面患者未能及时获得更好的药物治疗，另一方面即便疗效和安全性都完全胜出，也并不能证实这款药物具有更好的临床治疗优势。企业在研发过程中一定要考虑产品与现有治疗手段的差异，选用最佳治疗方式和药物作为对照药避免研发浪费和同质化竞争。当然，如何定义临床实践中的最佳治疗方式还有待进一步解读。　

　　龚兆龙：这份《意见稿》充分体现了我国药物监管水平的提高和成熟。“对照药的选择”是临床试验中随机对照研究设计的核心内容。判断药物有效和病人的最终获益，在多年的药物发展历史中，经历了不断地调整和演变。从病人最终获益决定对照药选择，是一个非常重要的问题，需从不同角度综合考虑，一方面新药的注册试验周期较长，往往相同靶点会有多个新药同时进行注册试验，对照组很难因为第一个药物的注册上市而改变。另一方面，获批的新药需要时间在市场上证明其是否能替代现有治疗而成为公认的新标准治疗或最佳治疗；而这取决于上市后研究中的大量安全性、有效性数据，以及临床实践中医生及患者的体验、接受度、药品的可及性等因素。若新药成为标准治疗，后续同靶点新药在同一适应症上，就很难采取早先同样的对照药设计，因为上述临床需求已得到满足，且临床入组及伦理都会有很大的挑战。所以，重视病人最终获益对鼓励创新药有着非常重大的意义。

“这背后传递出来怎样的信号？作为创新型企业该做何应对策略？”

　　房健民：开发原创新药对企业来说实际上是一项挑战，但在目前情况下，研制原创新药对于满足临床需求的意义显然更大。尽管研究者可基于科学知识来设计最好的分子去预测临床疗效，但临床的实际状况更复杂，药企首先要基于前面的科学发现找到好的分子，得有技术和人才将项目往前推进，还要敢于直面失败风险，才有可能做成原创新药。

　　荣昌生物致力于追求差异化，而不是追求热门靶点。未来政策层面将筛选掉一些临床价值较低的品种，对医药产业的健康发展有百利而无一害。但相对来说，新政亦增大了新药的研发难度。可以预判，新政将来对优化资源、减少同质化管线是有所帮助的，但对企业的要求毋庸置疑会提高。

　　杨大俊：《意见稿》所传递出来的信号，就是进一步强调高质量的肿瘤药研发。作为创新药企业，在新药立项时要充分考虑三个方面：一是在立项时必须是针对临床需求来做新药开发，不能为创新而创新，这是基本点，也是核心；二是在保证质量的情况下速度和效率也很重要，快人一步上市就意味着占据市场先机，速度太慢就失去价值；三是要考虑整体竞争的实力，做出最安全有效的创新药物。

　　龚兆龙：在临床试验的开展上，未来创新药最大的关键变量在符合伦理的基础上，以让患者最大获益的方式开展临床试验，让真正创新的、能为患者带来实际获益的药物尽快进入市场。如Ⅲ期临床进行中适应症的标准推荐疗法发生变化或原研药上市并获得标准推荐疗法，由于肿瘤临床试验的激烈竞争，很难做到完全避免这样的情况发生，但可通过在注册项目立项时进行针对竞争环境全面的分析，充分前瞻性的分析判断在注册试验间可能出现的标准治疗变化情况，对风险进行评估并采取有效的风险控制措施。如通过加快入组速度，将试验扩展到风险更低的国家或地区来降低风险等。另外，由此导致临床试验涉及的对照意义发生改变，也需要和CDE保持紧密的沟通，及时根据CDE的指导和反馈进行调整。　　　

临床试验设计至关重要

“目前临床试验很多都缺乏创新性的研究设计，如何突围？”

　　杨大俊：就创新而言，临床试验设计至关重要。针对国内肿瘤药临床试验看似热闹，但几乎都是follow国外成熟靶点的现状，我们认为，真正的创新需仰仗临床研究设计的原创性。事实上，临床试验需考虑的因素很多，且临床试验是一个生态圈，包括申办方、研究者、监管部门，还有医院伦理委员会、遗传办等每一个环节都影响着其他人的决定、决策。

　　从申办方的角度讲，临床方案的设计首先要充分考虑病人的需求，考虑如何在保证质量提高效率的情况下，患者参加临床试验的获益最大化。如肿瘤药若过分强调安全性可能就会失去机会，在低剂量时入组太多病人，对病人来说是不伦理的。其次，从创新设计来讲，国外做的很多生物标志物的研究，能精准选择病人，将有效的病人选择出来让其获益，但国内开展生物标志物研究受到较多限制，这是目前一大难题。此外，过分强调最高耐受剂量，实际上不符合一些靶向药甚至免疫治疗药的开发机理。最高耐受剂量虽能给病人更多获益，但相对毒副作用更大。从申办方角度讲，应加强生物标志物的研究更有利于开展临床试验，让参与试验的病人都能获益。最后是设计上是不是更多地考虑生物学靶向药方面的特点，不一定要过分强调最高耐受剂量等。在这个生态链里，监管部门、伦理委员会也要有科学的依据做决策促进新药的临床试验，包括一些与国际接轨的临床试验方法的设计。

　　闫小军：近年来，我国的药物研发推进得非常快，近几年创新型的临床设计种类也越来越多，比如适应性设计、无缝设计、基于生物标记物的富集设计、利用单臂试验支持上市、利用真实世界数据支持注册等。相比传统试验设计，创新性设计会面临更多的不确定性，但也有机会大大加快研发进程，因此很多研发企业都在不断尝试。临床试验就像一个“盲盒”，所以我们在研发的过程中一定要加强与审评部门的沟通从而指导研发。比如适应性试验阶段性数据出来以后，通过与审评部门的沟通，我们可以进一步调整临床方案。另外，在临床试验中，我们要研究是否药物对某种特定生物标志物敏感的患者更加有效，也就是精准治疗的理念，这样才能提高临床试验的成功率，但这些尝试还是需要根据产品特点来设计。　

“随着创新性临床试验增加，在临床终点的选择上该如何设计？促进创新还有哪些方面值得关注？”

　　闫小军：临床试验终点设计一直是行业讨论的热点话题，以往的临床试验设计通常用金标准作为临床终点，比如抗肿瘤药用OS作为临床试验终点，但近年来随着临床治疗手段的不断提高，有些肿瘤疾病已经变成了慢性病，对于具有高度未满足临床需求或无有效治疗药物的产品尤其是OS非常长的情况，如果历史资料证明了替代终点与金标准具有相关性，经与药监机构沟通，可以考虑用替代终点支持附条件批准，比如帕米帕利就选用了ORR来做替代终点，然后通过附条件审评获批入市。实际上，现在行业也在尝试其它的一些替代终点，不同的治疗领域产品替代终点也会有所不同。目前，各国药监机构对替代终点的认可程度也不太一样，所以很多时候还是需要一些历史数据的积累和相关法规的支持，才能用一个新的临床替代终点预测产品未来的有效性。

　　龚兆龙：在政策和资本的支持下，中国生物医药行业取得了长足进步，给患者的临床获益带来了巨大提升。前些年我国还是主要以仿制药为主，而现在更多的创新药已进入中国市场，为中国的肿瘤患者带来了更优更好的治疗手段。源头创新是一个长期的过程，源头创新和Follow成熟靶点具有不同的价值逻辑，成熟靶点产生了一定程度的同质化竞争，但对患者带来药价的受益，如中国PD-1竞争格局下“OK”药目前在中国处于全球价格洼地。另一方面，成熟靶点在大量老靶点的临床数据积累下，也可带来创新性的提升，如Her2在罗氏的完美布局下，依然有新的Her2相关ADC创新药获批。当前，靶点源头创新并非企业唯一的追求目标，更优的治疗手段带给患者更好更久的临床获益，才是企业最终追求。

　　抗肿瘤药在创新药领域中占据了非常重要的地位，但也有很多问题值得探索：如联合用药越来越多，但关于联合用药的析因分析，可能还需更明确的指导细则；关于患者报告方面也需详细的指导意见以标准化PRO数据在临床试验中的评估工具、采集、分析和报告方法；真实世界数据支持适应症扩展也需更详细的指导意见。　

　　杨大俊：在临床试验设计中，OS是金标准，但对有的肿瘤，如慢进展的肿瘤患者用OS作为主要终点就不太合适，有的临床用PFS、ORR来判断。但无论选择怎样的临床试验终点设计都必须以病人获益为目标，同时符合监管部门的指南和政策。我们认为，中国整体的临床试验标准会越来越高。

　　那么，如何做出真正的原始创新？有三点很重要。一是加大投入，尤其对基础研究，没有大量且形成规模、长期的对基础研究的投入，真正的原创研究成果进入临床很难。二是要强调做新药是一个生态链，整个生态圈的关联方对原创药的风险要有充分的包容和理解。否则，企业就会选择低风险的领域扎堆。三是长远看，要实现制药强国，国采、定价、医保报销等市场准入的支持才是让创新药做大做强走向世界的关键。“今天新药的上市成功，是为明天的新药做准备的”，所以市场的支持也非常重要。　　

新药商业化尚待打通环节　

“2021年新药获批上市数量再创新高，如何才能保障新药可及性？”

　　闫小军：药物的可及性一方面来自上市前，也就是说这个产品能不能快速地获批上市，让患者可以较早的得益于创新成果；另一方面，取决于产品上市后的价格，如果价格过高很多患者是没有支付能力的，同时医保部门根据临床急需程度，综合考虑是否尽快将产品纳入医保。另外，进一步缩短创新药进医院的周期，也有利于创新产品尽快惠及临床患者。

　　万江：药品可及性分为三个阶段：首先是新药上市后，患者能买到并使用上创新药。其次是新药大规模进入主要医院使用，医院里的临床医生可以处方创新药品。最后是新药上市后，新药列入国家医保目录或半数以上的省级医保目录。　

　　从埃克替尼参加第一次国家医保谈判至今，已有5次国家医保谈判，但现已出现国谈药品迅速增加与医疗机构准入不足、临床医生合理广泛应用之间的矛盾。“双通道”政策为药品的销售和使用提供了良好的平台与基础，我们认为强大的商业化团队及深度布局的分销网络是肿瘤药商业化的基石。学术驱动的商业化策略，使贝达药业销售团队人均年销售额达到300万元。凯美纳集采后仍实现复合增长率达36%，在医院和院外全面超越易瑞沙。通过实践我们认为，新药获批后，还需商业渠道的搭建、学术推广、产品定价、招标、进院、医保等环节，患者才能用得上，但这些环节目前都是独立运行的，互补相通，效率低下，如何打通新药上市后的各个环节仍是改革的重点和难点。

作者：媒体中心 编辑：陈雪薇