科学家前仆后继，才掀开免疫治疗的崭新一页

1970年，一个19岁的解放军战士得了淋巴瘤，那时无药可治，接诊医生只能试着用激素和氮芥治疗。

没想到用药仅三天，病人淋巴结就消失了，烧也退了。

惊喜稍纵即逝。一周后，小伙子又发起高烧，14天后憾然离世。

51年过去了，2021年初冬，当初给战士治病的医生在首届中国淋巴瘤病友大会上回忆起这段往事：“那时我刚开始工作，手中只有激素和氮芥可用，病人很难治愈。”

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授，从医一辈子接诊了无数病人，在血液肿瘤界声名渐起，有“黄金圣斗士”的美誉。一路走来，马军见证了淋巴瘤从“不治之症”，逐渐成为治愈率最高的肿瘤之一。

这段经历也在昭示：彻底攻克一种癌症，是全世界共同努力的结果。

毒气弹掀起的癌症攻坚战

100多年前，世界很不太平。第一次世界大战期间，“芥子气”被发明出来，毒气战蔓延到战场之上。

芥子气可以抑制机体的造血功能，致人死亡。一开始，战争双方都偷摸投放芥子气炸弹，直到1943年，德国人轰炸意大利巴里，击中一艘满载有2000枚毒芥子气炸弹的美国“自由”号船，造成大量医务人员和平民受伤，美军方才开始对芥子气进行深入研究。

美国海军陆战队化学战药物顾问发现，芥子气破坏了人体大部分白细胞，那可否用于治疗血液病？

美国科学研究与发展办公室资助科学家展开了相关研究。药理学家Goodman和Gilman给患有淋巴瘤的小鼠用了氮芥，小鼠淋巴细胞被杀灭，肿块戏剧性地缩小。

随后，医生开始使用氮芥治疗霍奇金淋巴瘤及其它淋巴瘤和白血病，大获成功。

图：Goodman和Gilman

氮芥，成为世界上第一种癌症化疗药，一个全新的世界就此打开。

马军当时选用的淋巴瘤治疗方案就是氮芥，中国医学界在这个领域的治疗很早就和国际接轨。但在实践中，和全球医生一样，马军遇到了难题：氮芥很难治疗复发患者，患者生存率无法提高。

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长 马军教授

亲历过那段束手无策的时期，马军回忆：“直到现在，我都不敢再碰氮芥。”

首个抗癌单抗破冰记

70年代之后，科学家对于人体免疫系统的认知逐渐成熟，如何利用免疫武器治疗癌症成为重要议题。

1975年，阿根廷科学家Milstein和德国科学家Köhler将正常的B细胞与骨髓瘤细胞融合，得到持续产生特异性抗体的杂交细胞，催生出杂交瘤技术。

这成为人类利用免疫系统的起点。1984年，两人共同获得诺贝尔生理学或医学奖。

图：Milstein和Köhler

通过单抗技术，最初治疗淋巴瘤的理想目标也被锁定在CD20这个靶点上。

CD20靶点在许多种淋巴瘤细胞表面都能找到，无数科学家开始用抗CD20单抗对淋巴瘤发起试探性攻击，但几乎全部陷入失败阴影。

十几年间，科学家们通过基因重组等技术，一步步接近成功。1997年，靶向CD20、治疗淋巴瘤的利妥昔单抗上市，成为第一个获批的抗癌单抗。

这个单抗就是“美罗华”。很少有人知道，后来名震抗癌江湖的“美罗华”，诞生也是几经波折，险些胎死腹中。

彼时，斯坦福大学的Levy教授和同事创立了一家名为IDEC的生物技术公司，推进CD20单抗的研究。虽然研究推进得相当顺利，但在80年代的大环境下，比起淋巴瘤，更热门的方向是肺癌，其他抗癌单抗也纷纷失败，资本根本不青睐他，眼看就要因为缺钱走不下去了。

紧要关头，一家后来名声大噪，但当时还默默无闻的公司和Levy走到了一起，这就是基因泰克。

基因泰克由诺贝尔奖得主、生物化学家赫伯特·博耶在1976年创办，那是生物技术行业将将诞生的时代。短时间内，基因泰克成功研发了重组胰岛素、生长抑素、生长激素等产品。推出第一个单抗，基因泰克似乎势在必得。

但是，和众多生物技术公司一样，80年代的基因泰克也极度缺钱。1989年，基因泰克陷入“身无分文”的窘况。就在这时，一家制药巨头抛出了橄榄枝：1990年，罗氏耗资20多亿美元购买了基因泰克60%的股份，也让Levy的研究得以继续。

终于，在1997年，“美罗华”横空出世。

作为世界上第一个上市的治疗癌症的单抗，“美罗华”的诞生，开启了一种全新的癌症治疗方式，改变了淋巴瘤治疗的格局，让淋巴瘤的治愈成为可能。2000年，利妥昔单抗“美罗华”进入中国，比美国上市仅晚了3年。用一辈子见证血液肿瘤治疗演变的马军感叹：

“这是第一个，也是最了不起的单抗，它结构太漂亮了，开创了免疫靶向治疗的新纪元。”

与癌症的抗争在失败中涅槃

20多年过去，医生们碰面时，仍旧难忘初遇“美罗华”的惊喜。这款划时代的新药，给了越来越多的淋巴瘤患者生的机会。

最终，“美罗华”联合化疗成为了非霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案，这就是R-CHOP。数据显示，如果患者能在治疗24个月时实现无事件生存，总体生存期就接近健康人。

令科学家和临床医生欣慰的是：这样的患者约有7成。

作为罗氏旗下最成功的三大单抗之一，“美罗华”上市以来是全球制药史上最成功的药品之一。但是，面向CD20靶点的开发还没有穷尽，依然还有30%的患者无法受益于“美罗华”。想要改善这些高危患者的预后，研发仍需继续推进，人类又一次站在了与癌症战斗的一线。礼来、葛兰素史克、新基等制药巨头都曾同时向淋巴瘤发起过进攻。可是谈何容易？

2013年以来，在淋巴瘤的各类适应症上，一个又一个候选药物被开发出来，进入临床Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期……最终纷纷折戟。

礼来的口服小分子淋巴瘤药物Enzastaurin临床失败了；葛兰素史克没能把抗CD20单抗ofatumumab做下去，卖给诺华几年后才终于做成；新基的免疫调节药物Revlimid宣告失败……

还有多少药物无声无息地失败？已经无法统计出确切的数字。

每一个全新药物的诞生，都历经波折，绝非一蹴而就，各中冷暖如人饮水自知。面对人类共同的难题，即使是成功推出了第一款单抗的罗氏，也曾陷入漫长的研发瓶颈。

以超越的方式致敬经典

其实，“美罗华”之后，行业从没停止过研发的脚步。

2016年3月，罗氏的新药人源糖基化II型CD20单抗奥妥珠单抗（通用名：佳罗华）获得FDA批准，用于滤泡性淋巴瘤患者。这款被誉为是 “美罗华”的升级版的新药于2021年6月成功在中国获批。仅仅半年后，佳罗华被纳入了中国国家医保，填补了医保目录上滤泡性淋巴瘤的保障空白，这几乎也是业界从获批到进入医保最快的纪录。

正因如此，它也被誉为“中国滤泡性淋巴瘤患者期待值最高的新药”。淋巴瘤之家创始人顾洪飞告诉健识局：几年前，奥妥珠单抗在中国做研发的时候，他介绍了一些病友参加临床研究，病友们获得了完全缓解，到现在都没有复发。

在惰性淋巴瘤领域，“佳罗华”握住了“美罗华”的接力棒，而在侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤中，攻坚战仍在继续。

历经无数次失败后，罗氏的研发团队选择了新的突破点：挑战自己树立起的20年经典治疗方案R-CHOP。

但这个方向能否走通，没有人能给出肯定答案。20年来，罗氏的研发团队开展了大量试验，至少有11个试图从不同维度、不同思路去挑战R-CHOP方案的药物都失败了。和癌症正面搏击的顶级研发专家们纷纷感叹：“太难了，已经失败了很多次了。”

这件事让研发团队们反思，是不是该退后一步去探究疾病的生物学机制。在CHOP方案中，“O” 代表一种被称为长春新碱的药物，这种药物化疗效果不错，但有神经毒性，患者会感觉手指麻木、脚趾麻木、疼痛。于是他们巧妙地想到，如果能找到一种替代长春新碱的药物，CHOP治疗方案就能大为改良。那有没有可能用一种更精准靶向的药物来替换长春新碱？

沿着这个方向努力研究，一款CD79b的ADC药物维泊妥珠单抗(Polatuzumab vedotin )终于诞生了。这是20年来的破局之举，为弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗树立了新高度，罗氏以超越的方式向经典致敬——2021年12月，在美国血液年会（ASH）年会上，罗氏公布了这款创新药物的临床研究POLARIX的数据，结果令人格外振奋：

维泊妥珠单抗联合R-CHP，即POLA-R-CHP相较于R-CHOP方案，可将患者疾病进展或死亡风险降低27%，其中亚洲人群的获益趋势更佳，且未带来预期以外的毒性。这是二十年来淋巴瘤治疗领域的最大突破，鉴于这项研究所取得的巨大飞跃式进展，POLARIX还问鼎了“LBA1”。

图源：LBA官网

健识局注意到，包括多个血液肿瘤及罕见病新药在内，罗氏在血液病领域布局了多条研发管线，即将迎来集中的爆发。

2018年底，被业界惊叹的血友病新药艾美赛珠单抗（商品名“舒友立乐”）在中国获批，至今仍是中国市场上唯一一款可同时治疗体内含或不含凝血因子VIII抑制物的A型血友病常规预防性药物。2021年7月，用于治疗血液罕见病阵发性睡眠性血红蛋白尿症的C5补体抑制剂Crovalimab，被国家药监局授予突破性疗法认定。近日同样亮相ASH的两款CD20/CD3双抗药物Glofitamab及Mosunetuzumab也已在国内外启动了多项临床试验，其中Glofitamab还被国家药监局率先授予了突破性疗法认定，有望很快为中国淋巴瘤患者新的治疗选择。

“淋巴瘤领域的研发近年来非常火热，除了罗氏，我们还看到各种单抗，双抗，还有PD-1、PD-L1药物，以及热度一直很高的CAR-T，现在我们病友有越来越多可用的新药，这让淋巴瘤的治疗现状改变特别多”，淋巴瘤之家创始人顾洪飞感叹。

抗癌之路道阻且长，人类的努力远未到终点。科学家们一路横跨大半个世纪，从最初的氮芥，到后来的单抗，再到如今的ADC、双抗，淋巴瘤的治疗方案一直在指向更高的要求。

如今，七十年代的治疗困境早已不复存在。治疗技术的提升，让越来越多的淋巴瘤患者成为幸运儿，希望行业有更多的超越来致敬经典，帮助患者能活着，能活得更长，还能活得更好，能去爱、去工作、去活出自我。

文 | 张铃

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