余祖江、任志刚团队在肠道微生态研究领域取得新进展

近日，郑州大学第一附属医院余祖江、任志刚团队的一项研究从病理生理学和治疗策略出发，梳理并总结了肠道微生物组与心房颤动的研究现状、面临的挑战以及后续研究建议。相关研究综述文章发表在中科院一区Top期刊《Military Medical Research》上。文章通讯作者为郑州大学第一附属医院余祖江教授、任志刚副教授和郑州大学附属胸科医院袁义强教授，第一作者为郑州大学第一附属医院硕士生李娜，共同第一作者为郑州大学附属胸科医院汪领副主任技师、郑州大学第一附属医院硕士生李磊和硕士生杨蒙召。

从流行病学、生理学、组学以及细胞和动物实验的研究结果来看，微生物群落可能在环境对人类健康的影响中起到重要的协助或决定性作用。这些微生物被共同归类为微生物群，包括大量的细菌、古生菌、噬菌体、真核病毒和真菌，它们共存于人体所有的体腔和表面。肠道微生物组及其代谢产物在消化食物、消除毒素、促进宿主免疫、影响肠道内分泌功能和神经信号、以及改变药物的作用和代谢等方面发挥着重要作用。

心房颤动是多种心脏疾病引起的心房重构的终点，是心血管疾病发病率和死亡率升高的重要原因之一。尽管房颤消融技术的发展为房颤的治疗创造了更多的选择，但调查显示，近50%的患者仍然需要重复消融。目前，房颤的发病机制尚未完全阐明，因此，探讨房颤的机理是预防和治疗房颤的关键。近期多项研究发现，肠道菌群失调可引起肠道屏障功能损伤和全身炎症反应，导致心房电重构和结构重构，最终导致房颤的发生发展。肠道菌群的代谢产物，如氧化三甲胺（TMAO）、短链脂肪酸（SCFAs）和脂多糖（LPS）等，同样参与房颤的发生。

文章首先综述了肠道微生物组的临床特征与房颤之间的双向关联性，包括肠道菌群与房颤作用机制的相关实验和临床证据，并揭示了多组学技术在这些研究中的潜在作用。文章率先提出了“肠道-免疫-心脏轴”的概念，并阐述了肠道微生态紊乱可能通过该轴促进房颤的发展。 “肠道-心脏轴”的复杂机制可以产生靶向微生物群的创新预防和治疗干预措施。文章总结了当前证明因果关系的困难，讨论了知识差距，强化了肠道微生物组作为心房颤动生物标志物和治疗干预靶点的概念，为未来的研究指明了方向。

文章提出多组学的整合数据扩展了微生物组学的信息，包括宏基因组学、转录组学、蛋白组学和代谢组学（图1）。目前，四种组学中应用最广泛的是宏基因组学和代谢组学。文章提出了适合应用于多组学研究的一系列方法，其在多个层面上通过各自的优势展现了肠道生态系统的多方位信息。

图1. 宿主-微生物相互作用的多组学研究方法

文章指出房颤的发病机制通常基于“底物”，包括折返活动相关的结构重塑、连接蛋白、电重构以及触发活动相关的Ca2+处理重构（图2）。TLR4/MyD88/ NF-κB通路在脂多糖刺激下启动并触发心房NLRP3炎性体，导致IL-1等下游细胞因子分泌增加。肠道菌群合成氧化三甲胺，促进M1巨噬细胞极化和焦亡，加重心房结构重构。氧化三甲胺降低Cx40表达和Cx43磷酸化，可能是由于其增加了心房组织中炎症细胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α的浸润。来自肠道共生体的短链脂肪酸通过GPR43减弱NLRP3小体介导的心房纤维化，并下调CaMKII和CaMKII相关的RyR2受体在心房中的磷酸化表达水平，从而防止Ca2+处理中断。苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）通过刺激β2aRs受体，加重心肌细胞氧化应激和凋亡并增强CaMKII和RyR2的活化。胆汁酸（BAs）通过FXR 受体抑制NLRP3的激活，而BAs诱导的Ca2+内流可以激活NLRP3炎性小体。此外，上游因子水平的差异，包括自主神经系统、全身炎症和活性氧，也可以干扰异位触发和再进入促进底物，从而直接促进房颤的发生和发展。

图2.房颤进展过程中的肠道微生物组和代谢物分子途径

文章提出肠道微生物群可以影响免疫系统从而控制房颤危险因素，并通过肠道-免疫-心脏轴间接诱导房颤的发生（图3）。在受损心脏中，单核细胞和巨噬细胞发生表型改变，大量聚集到损伤部位，通过调节复极化、传导速度和异质性影响心肌细胞动作电位。巨噬细胞通过释放细胞因子触发心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，导致胶原沉积，促进结构重塑。白细胞释放的细胞因子也可以影响离子通道表达（例如，肌浆/内质网Ca2+ ATPase 2a酶），从而导致心肌细胞中Ca2+处理异常。白细胞释放的细胞因子可以通过降低连接蛋白的表达来阻碍心肌细胞和非心肌细胞（如白细胞）之间的细胞间传导。微生物组是巨噬细胞的功能介质，可以通过代谢物影响巨噬细胞促炎细胞因子的产生（其中氧化三甲胺和脂多糖是激动剂，而短链脂肪酸和吲哚衍生物是抑制剂）。

图3. 肠道-免疫-心脏轴

文章提出肠道菌群的生态失调和共生状态与疾病的进展相关，肠道微生物组和房颤的双向机制使这些相互作用成为有希望的治疗靶点（图4）。有多种干预措施可以预防生态失调的有害生物效应，主要包括饮食干预、益生菌/益生元补充、药物和粪菌移植（FMT）。地中海饮食和高纤维饮食可降低脂多糖和氧化三甲胺水平，减轻氧化应激，从而减缓房颤的发展。利用定义明确的微生物成分（益生菌）和非微生物物质（益生元），可以改变微生物群落的结构，在房颤治疗中显示出有希望的结果。此外，不可吸收抑制剂、抗生素、他汀类药物和口服抗凝剂可能会通过肠道微生物群对心律失常底物产生影响。DMB是裂解酶抑制剂的原型，可以通过减少TMA/TMAO的合成来缓解房颤的进展。来自健康供体的FMT可以改变患者的肠道菌群从而达到治疗疾病的目的，但FMT对房颤的治疗效果仍有待进一步探索。

图4. 靶向微生物的个性化房颤治疗措施

该研究受到国家重点研发计划、中原青年拔尖人才项目、河南省卫健委中青年学科带头人项目、郑州大学第一附属医院科研创新团队项目等资助。

全文链接：

https://mmrjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40779-023-00489-1

作者名片：

人物简介：余祖江，中共党员，郑州大学第一附属医院副院长、感染科主任、河南省基因医院院长，主任医师、教授、医学博士、博士生（后）导师，2021年度“中原名医”。担任中国研究型医院学会肝病分会全国副主任委员、中华医学会感染病分会全国委员、河南省医学会肝病分会主任委员、河南省医学会感染病分会副主任委员。主持国家重点研发计划课题、国家自然科学基金、国家科技重大专项子课题等10余项，获得省部级科技进步一等奖2项。以第一或通讯作者在Lancet、Gut、Adv Mater、Mil Med Res、Journal of Hepatology、Adv Sci、ACS Nano、Small、CID等国际一流杂志发表SCI论文100余篇。

人物简介：任志刚，中共党员，郑州大学第一附属医院副教授、副主任医师，医学博士、博士后、博士生（后）导师，中原英才计划-中原青年拔尖人才、河南省高校科技创新人才、河南省卫健委中青年学科带头人、河南省卫健委第二届“十大杰出青年”、郑大一附院首届“十大杰出青年”。担任中华预防医学会微生态学分会第六届委员、HBPD INT编委。主持国家重点研发计划课题、国家科技重大专项课题、国家自然科学基金、中国博士后基金特别资助等国家级课题7项；以第一或通讯作者在 Gut、Signal Transduct Target Ther、Adv Mater、Mil Med Res、Adv Sci、Small等发表SCI论文68篇（IF>30论文5篇，中科院一区17篇），ESI高被引论文3篇，总IF超 530，总 SCI 引用超 1700 次。获河南省技术发明奖一等奖、省技术发明奖三等奖、河南省第五届自然科学学术奖一等奖等，获第21届国际肝移植大会“Young Investigator Award”、第七届中国医师协会感染科医师大会优秀论文一等奖，参编著作4部，第一完成人授权国家发明专利4项。