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无创基因检测结果“低危”,却产下遗传缺陷儿,保险公司还拒赔

不到两年,16个“低风险”孕妇生下了有基因缺陷的儿童,多位专家表示,这是超高于业内水平的“失误”。 无创产前DNA检测技术虽然很成熟,但不规范操作也可能导致不准确的结果。 基因检测公司为冲业绩,提升利润,绕过有产前检查资质的医院,直接和孕妇联系。

不到两年,16个“低风险”孕妇生下了有基因缺陷的儿童,多位专家表示,这是超高于业内水平的“失误”。

无创产前DNA检测技术虽然很成熟,但不规范操作也可能导致不准确的结果。

基因检测公司为冲业绩,提升利润,绕过有产前检查资质的医院,直接和孕妇联系。

保险公司因亏损拒赔,让这些生下基因缺陷儿的母亲们雪上加霜。


从2019年开始,在连续收到多名生下基因缺陷儿童的妈妈们的理赔申请后,华海财产保险股份有限公司(下称华海保险)的工作人员感到非常困惑。


这些理赔申请,都来自与同一家公司合作的团险。


这款每份仅20元的团险,并不起眼,几年来给华海带来的保费约100万元。但根据近两年收到的理赔申请,需赔付的金额已超过700万元——是整个保费的7倍,对保险公司来说,这意味着极大的亏损。


华海这款保险的合作方,是银丰基因科技有限公司(下称银丰基因)。几年来,银丰基因向孕妇提供无创DNA检测,并附赠这款保险。


按照保险协议,保险公司对三种检测结果进行理赔,前两种检测结果,都阻止了孕妇生下有问题胎儿,且理赔金额都不高。


但在华海保险收到的超过700万元理赔申请中,有640万元是第三种结果,是后果最严重的一种,也是赔付金额最多的一种:如果孕妇的检测结果是“低风险”,但胎儿出生后被发现有相关疾病,即检测结果为假阴性,则保险公司赔付40万。


不到两年的时间,有16例孕妇的检测结果是假阴性,华海保险感到非常震惊。更让他们困惑的是,这是一款许多同行都已推出、较为成熟的保险产品。他们咨询的多家保险业同行都表示,这一产品从未出现过这样大的亏损——因为无创DNA检测是一项比较成熟的技术,合作的基因公司对相关疾病的检出率都非常高,像华海保险这种因假阴性赔付案例非常少。


八点健闻咨询了数家知名保险公司,也得到同样的答复。


考虑到理赔数据的超乎寻常,华海保险终止了与银丰基因的合作,并拒绝赔付其中的绝大部分。


但华海保险随即陷入了另一个麻烦,其中几位生下基因缺陷儿童却得不到理赔的母亲,将华海告上了法庭。


无创DNA检测技术,这项技术在业内专家口中已极其成熟,不仅产科医生大规模临床采用、而且也因“无创”广受孕妇欢迎。


但2017年,这项技术一度因知名基因检测公司华大基因的“假阴性”事件,即让一些检测结果为低风险的孕妇生下了有基因缺陷的儿童,而饱受争议。


确实,像所有产前筛查的检查项目一样,这并非是有一个百分百准确率的检测方式,但它在规范操作下的准确率,已超越甚至和传统的产前检测项目相差无几。尤其在华大基因事件之后,一些业界的龙头企业更加严格地执行检测标准,已将检测准确率提高到远高于国家标准的水平。多名专家表示,近年来,这项技术是在走“上坡路”的。


在这样的背景下,银丰基因却在不到两年内,出现了16例“假阴性”案例。业内人士对这一远超业内平均水平的假阴性概率,均表示“匪夷所思”。


理赔申请背后的母亲们


这640万元未得到理赔的申请背后,是16名痛苦的母亲及其家庭。


儿子出生一年多以来,山东烟台的彭丽(化名)一直“整个人都是懵的”。这个孩子出生后吸吮力量不足、几乎不会吃奶,而且一直发育迟缓。


彭丽发现自己怀孕时,孕期已20周。这是44岁的她第一次怀孕,对全家人都是个意外的惊喜。她关掉了自己开的小店,和家人一起全心为新生儿的到来做准备。


因为年龄较大,她产检过程“为了孩子健康,什么都查”。考虑到已经错过了常规唐氏筛查的时间,在医生推荐下,她选择做了银丰基因提供的无创DNA PLUS检测。


检测结果是“低风险”,这让她松了一口气。这项检测是常规无创DNA检测的升级版,除了常规的唐氏综合征等疾病之外,还能查出胎儿各种染色体微缺失等问题造成的几十种疾病。


但是,2019年10月,儿子出生后,很快显露出异常。在医生建议下,彭丽一家给孩子做了基因检查,结果是:小胖威利综合征(Prader-Willi syndrome)。


这是一种由15号染色体的部分缺失造成的罕见病。患儿在婴儿时期喂养困难,而且发育迟缓、肌张力低下、性腺发育不良。2岁之后,患儿将产生无法自控、伴随终身的食欲亢进,不仅过度肥胖,还常伴有智力障碍等问题。


而银丰基因出具给她的无创DNA PLUS检测报告单中,“小胖威利综合征”也包含在其中,检测单清楚地注明这种疾病为“低风险”。


同样在2019年10月,山东淄博的张曼芸(化名)一家,发现了新生女儿的异常。


这个婴儿哭声尖细似猫叫,而且面容特殊——眼裂小、眼距宽。基因检查显示,她的5号染色体部分缺失,患有猫叫综合征(Cri du chat syndrome)。患有猫叫综合征的婴儿,成长过程存在生长障碍,常伴有严重智力缺陷、说话能力差等问题。


1992年出生的张曼芸此前有过一次自然流产,因此怀这胎时,也“把所有检查都做了”。银丰基因提供给她的无创DNA PLUS报告单中,这种疾病同样是“低风险”。


发现孩子的问题后,彭丽和张曼芸都想起了当初做检测时收到的保险单。她们向华海保险提交了理赔申请,却被拒绝,于是她们将华海保险告上了法庭。


华海保险拒赔的名单上,还有与她们情况类似的14位母亲,她们的孩子出生后都被诊断为唐氏综合征。


多位专家表示银丰基因的假阴性概率高于业内水准


导致保险公司和这些生下基因缺陷婴儿对簿公堂的银丰基因科技有限公司,是于2016年开展的无创DNA产前筛查业务。


银丰基因是银丰生物集团旗下全资子公司。该集团旗下的山东银丰生命科学研究院,曾因人体冷冻业务引发巨大争议——它在2017年完成了中国首例人体全身冷冻术,“以等待未来医学技术进步后解冻复活”,2018年又完成了第二例。


而银丰生物集团的唯一股东,则是山东银丰投资集团有限公司,其旗下拥有上百家子公司,业务包括房地产、金融等多个领域。


据知情人士透露,华海保险拒保并终止和银丰基因合作后,双方就理赔事宜有过大量交涉。华海保险曾提出质疑,为何银丰基因相关项目的检出率偏低?而假阴性率过高?


但银丰生物却给了一个让他们感觉无奈的答案:“这个检出率没有问题,紧贴着国家标准线”。


华海保险马上查阅了相关规定,当时对照国家卫健委的相关规定和技术标准粗略估算,银丰基因检出的假阴性率约5%,基本符合卫健委标准中“21三体”的检出率95%。


不过,多名产科医生、遗传学专家告诉八点健闻,这样的假阴性概率,不仅高于无创DNA检测行业的普遍概率,也并非技术范围内的正常概率。


“虽然无创的假阴性不只是技术问题,但这么高的假阴性概率,肯定是和基因公司的检测技术有关系的。”复旦大学附属妇产科医院徐晨明教授分析。


她记得,2016年BMJ Open杂志的一篇文献总结了多个研究的荟萃分析,常规无创DNA技术筛查唐氏综合征假阴性的概率是在5507名低危孕妇中发生1例(0.018%),在1054名高危孕妇中发生1例(0.09% 即有病而未检出)。“当然国内华大等行业领先的基因公司报告的假阴性概率甚至比上述比例更低,因为无创是一种高精度的筛查技术,出现假阴性的概率还是非常小的。”她说。


而根据华海保险提供的数据,银丰基因约5万例检测中(包含高危和低危孕妇),仅常规无创DNA检测范围内的唐氏综合征,就出现了超过10例的假阴性。


至于彭丽和张曼芸的孩子所患的小胖威利综合征、猫叫综合征,属于升级版无创DNA检测的范围。这两种罕见病相关的检出率、假阴性概率,因缺乏大规模临床验证的数据,目前尚无定论。根据贝瑞基因2019年发表在《自然》子刊《医学遗传学》上的一篇论文,贝瑞基因的相应检测,对这两种疾病的检出率都是75%。


彭丽对八点健闻表示,自己当时并不清楚小胖威利综合征的检出率,医生并未告知。张曼芸回忆,银丰基因的工作人员曾告诉她检测结果准确性不是百分百,有一定概率的假阴性,而且对猫叫综合征、小胖威利综合征等疾病的筛查比对唐氏综合征的检出率低,不过她不记得具体数字。


但工作人员也同时告诉她,如果万一出了问题(假阴性),保险公司会赔付——这无疑成了孕妇们的一颗定心丸。


徐晨明指出,与基础版相比,无创DNA检测升级版的采样等流程和试剂盒组基本一样,是在基础版NIPT的检测上增加了测序深度,数据量大约是基础版的5倍左右,因此成本提升。


由于测序深度的加深,检测范围扩大,不仅能检测整条染色体缺失,还能检测染色体非整倍体、5M以上大小的染色体片段异常及染色体微缺失、微重复综合征等问题。


“对华大、贝瑞等规范的基因公司来说,从基础版到升级版,升级版无创DNA检测在技术上都已经非常成熟。”她谈到,各大基因公司已普遍推出了升级版检测,临床上的认可度不错。


多名产科医生、遗传学专家都对八点健闻强调,无论基础版还是升级版,无创DNA检测都是很好的技术,非常值得在临床推广。与传统的唐氏筛查相比,它的准确率非常高,是个巨大进步;同时,它又避免了大量孕妇去做羊水穿刺等有创诊断,减小孕期风险和不必要的资源消耗。


不过,在具体使用过程中,他们均表示有多个问题需要注意。


“水特别深,坑特别多,不是简单的一句话就能说明白的。”东莞市妇幼保健院医学优生遗传科的一位主任总结。


成熟技术背后的不规范操作


上述多位专家表示,对于已经非常成熟的无创产前DNA检测技术,如果短期内出现如此高比例的假阴性结果,很大概率是基因公司内部质量控制的原因。


香港中文大学教授卢煜明被业内认为是无创产前基因检测技术发明人。此前接受媒体采访时,他曾强调,无创DNA检测过程中,出现假阴性的重要因素之一是母亲血浆样本中胎儿DNA的比例不足。


这项技术的原理,是胎盘DNA有少量会进入母体血液。那么抽取少量母体血液,可以从中提取胎盘DNA(一般情况下即胎儿DNA)来检测,从而得知胎儿情况。


“检测胎儿DNA浓度技术要求很高。如果要把成本、价格降下来,有些检测可能不会测量这个浓度。”卢煜明在2018年接受中国证券报采访时强调,“如果浓度值低于4%,这个检测无效。”


北京大学遗传学教授黄昱认为,升级版检测由于难度更大,对检测样本的合格性、数据分析的严谨性应有更高的标准,“对胎儿DNA浓度值的要求可能需要更严格”。


“每一步的质控都很重要。”黄昱说,以孕妇血样采集这一步为例,血样要用特制的保存管,“一根就要几十块钱”,成本较高。但如果用一般的保存管,DNA会降解,严重影响检测结果。


对这一步,国家卫健委发布的技术规范详细规定:“采用常规乙二胺四乙酸(以下简称EDTA)抗凝采血管采集的标本应当自离体后8小时内完成血浆分离,在干冰冷链状态下暂时保存及运转。采用专用血浆保存管的,可在室温下完成暂时保存与运转。此操作环节须双人复核。”


黄昱表示,就他所知,行业领先的多家基因公司的这类检测“都是靠谱的”。


“好公司的销售渠道比较正规,对销售人员的控制也比较清晰。比如对销售员的质控,从医院取血、运输、怎么发报告等,都是有培训的。”他说。


不过他也提到,听说过行业里的一些乱象,其中甚至包括“有销售员拿了血样直接给扔了,根本没有做检测,仍然出一份阴性报告给孕妇”。


他建议,如果要防范这种行为,可以找基因公司追溯检测样本的一系列过程数据,包括血样上机检测时间、处理人员等。按照卫健委发布的标准,整个过程记录都应有详细记录。


“无创DNA检测是一种筛查,不是诊断。只要是筛查就会有漏诊。应该去调查这样的漏诊在不在正常范围内。”


截至发稿时,华海保险已要求银丰基因提供一系列过程记录,但银丰基因拒绝了。


无视标准的过分逐利行为


银丰基因开展产前无创DNA检测技术的2016年,是该领域热度最高的一年。


当年,国家卫健委发布了相关技术规范,并宣布有资质的医疗机构和第三方临检中心理论上都可以申请开展这项业务。同时,因检测成本下降、多地政府明确鼓励大范围推行甚至纳入医保等因素,带来市场的快速扩大。


也就是说,这一领域刚从“叫停、试点“阶段,进入了“标准化”阶段,成为基因测序商业化应用最成熟的领域。政策的放开和市场的扩大,吸引了大量企业和资本的关注。


但另一方面,资本的快速进入,让相关公司如雨后春笋般冒出。在竞争日益激烈的情况下,一些公司为了拉更多的孕妇做产前无创基因检测,开始违反相关流程。


按照卫健委发布的流程规范,如果一名孕妇想做无创DNA检测,正规方式是:基因检测公司和有资质的医院产前诊断中心合作,产前诊断中心负责遗传咨询、给孕妇开单申请,基因公司负责检测,检测结果返回到产前诊断中心,由产前诊断中心来出报告。


但华海保险方面调阅理赔资料时,发现多名孕妇的无创送检单都不符合这项规范。


他们发现,其中一部分孕妇的送检单上没有填申请医院名称;一些写了申请医院名称的,却都是没有产前诊断资质的医院;还有人一直在居住地产检,送检单上填的申请医院却是另一个地区的医院。


甚至,华海保险方面曾联系到一张送检单上填写的采血医院,但这家医院表示没有该名孕妇的采血记录。


华海保险方面据此推测:“她们大多是直接与银丰联系,没经过产检医院。”


八点健闻在某母婴论坛上看到数条类似于广告的消息称,如果孕妇直接与银丰联系检测,比通过医院检测更便宜。


截图来自某知名网络母婴论坛


据业内人士分析,绕过有产前诊断资质的医院,直接和孕妇联系,不仅扩大客户群体,基因检测公司的利润也不需给医院和医生分成。


此外,相关标准对于可进行产前无创检测的孕妇群体有严格限制,并非每一个孕妇都可以用产前无创基因检测的方式取代其他传统产前检测方式。


国家卫健委2016年发布的《孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术规范》,明确对当时已经大规模验证的基础版作了限制。提到对以下情况,该技术需要慎用:

预产期年龄≥35岁;通过胚胎移植方式受孕;有染色体异常胎儿分娩史,但除外夫妇染色体异常的情形……


尤其是对夫妇一方有明确染色体异常、胎儿超声检查提示有结构异常须进行产前诊断、有基因遗传病家族史或提示胎儿罹患基因病高风险等情况,该规范提出禁用此技术。


不管是华海公司,还是银丰基因,均未要求参与无创DNA检测的孕妇提供遗传病家族史的检测报告,或此前是否有过流产的相关记录。


理论上,孕妇有不良孕产史,是产前诊断羊水穿刺的指征。


“根据技术规范,有产前诊断指征的孕妇,我们首先还是推荐做羊水穿刺。比如孕妇染色体核型是罗伯逊易位,胎儿有高概率的染色体异常,对于这些非常明确的高风险指征我们肯定会直接建议做羊水穿刺。因为无创只是一种筛查手段,查出来高风险,还是要做穿刺才能下诊断。”复旦大学附属妇产科医院徐晨明教授指出,不过目前实际操作中,如果孕妇是单纯的年龄高风险或者唐氏血清学筛查高风险,没有其他指征的话,如果极度担心羊水穿刺的有创操作风险,要求先做无创DNA筛查,医生在知情告知的前提下,通常也会同意。


但即使无创检测结果为低风险,也仅仅代表在检测范围内的染色体非整倍体概率很低,并不代表所有的出生缺陷。多名医生表示,仍要重视此后的产科检查,特别是系统性的超声检查等。


此时,对于那16名已生下基因缺陷儿童的母亲和家庭,所有的提醒和专家的分析都为时已晚。


彭丽、张曼芸和她们的家人,还在等待对华海保险拒赔的诉讼结果。


张曼芸结识了另一些母亲,她们也生下了猫叫综合征患儿。其中,有人跟她一样也做过这种检测,拿到了阴性结果。不过,那位由其他公司检测、提供保险的母亲相对“幸运”,拿到了40万元赔付。


小胖威利综合征患儿在2岁前,喂养一直很困难。照顾儿子占据了彭丽几乎全部的时间精力,诉讼的事情主要由丈夫承担。“走一步看一步。跟保险公司打完官司以后,可能会起诉基因公司吧。”对未来,她现在只能想到这样。


即便她们最终赢得保险公司或基因检测公司的赔偿,但抚养一个有缺陷、永远无法正常成长的儿童,将成为整个家庭永远难以补偿的伤痛。


如今,她们都不太愿意再回顾孕产的经历。照顾孩子、每周固定时间带孩子去治疗,已成为她们生活的全部。


在与八点健闻在电话中交谈时,她们的语气都很平淡,仿佛已接受了那不可测但或许原本能避免的命运。


两个被打断的电话那头,都传来了小孩的哭声……


方澍晨、谭卓曌、朱雪琦|撰稿

王晨|责编

陈鑫对本文亦有贡献

本文首发于微信公众号“八点健闻”(ID:HealthInsight)

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本文来源:八点健闻 作者:小编
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