O药+化疗+贝伐单抗四联方案治疗晚期非鳞NSCLC研究出炉

关键词：四联方案；一线；非鳞

抗肿瘤血管治疗在非鳞NSCLC中取得优异成绩，而一线抗血管生成治疗基础上联合免疫治疗能否进一步提高有效率是众人关注的话题。继Keynote-189研究和IMpower150研究之后，今年ESMO大会上公布了另一项聚焦于此的随机Ⅲ期试验数据。结果显示，纳武利尤单抗联合卡铂、紫杉醇和贝伐珠单抗一线治疗晚期或复发性非鳞状NSCLC相比安慰剂联合组显著延长PFS（12.1 vs 8.1个月），降低疾病进展风险达44%。

纳武利尤单抗与贝伐珠单抗和化疗联合用药具有强有力的科学依据，细胞毒化疗可通过释放免疫原性肿瘤抗原激发抗肿瘤免疫反应，而贝伐珠单抗除抗血管生成作用之外，还可以调节免疫微环境、促进T细胞肿瘤浸润，从而增强PD-1单抗恢复机体抗癌免疫的能力。

此前，KEYNOTE-189研究（K药+化疗）和IMpower-150研究（T药+化疗+贝伐单抗）均验证了PD-1联合抗血管生成药物一线治疗晚期NSCLC的优越疗效。另有一项Ib期研究（ONO-4538-04）初步探索了纳武利尤单抗联合卡铂、紫杉醇和贝伐珠单抗一线治疗晚期NSCLC，显示出可耐受的安全性和有前景的疗效。

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研究设计

这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在来自日本、韩国、台湾的EGFR/ALK驱动基因阴性、ECOG PS评分0-1的初治晚期（IIIB/IV期）或复发性非鳞状NSCLC患者中开展，评估了纳武利尤单抗+贝伐珠单抗+化疗方案（纳武利尤单抗联合组：n=275）与安慰剂+贝伐珠单抗+化疗方案（安慰剂联合组：n=275）的疗效和安全性。

研究中，纳武利尤单抗联合组接受纳武利尤单抗（360mg）、卡铂（AUC 6）、紫杉醇（200mg/m2）、贝伐珠单抗（15mg/kg）治疗，每3周一次。安慰剂联合组接受安慰剂、卡铂（AUC 6）、紫杉醇（200mg/m2）、贝伐珠单抗（15mg/kg）治疗，每3周一次。此后，纳武利尤单抗联合组给予纳武利尤单抗和贝伐珠单抗，安慰剂组给予安慰剂和贝伐珠单抗，直至观察到疾病进展或不可接受的毒性。研究根据PD-L1表达情况（≥50%，1%-49%，＜1%或不确定）、ECOG PS评分和性别进行分层。

主要终点是由独立放射学审查委员会（IRRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。

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研究结果

截至2020年2月10日，中位随访时间为7.4个月。中期分析时，该研究已经达到了主要终点：与安慰剂联合组相比，纳武利尤单抗联合组的PFS取得了统计学意义的显著延长（12.1 vs 8.1个月），疾病进展风险降低了44%（HR，0.56；95%CI，0.43-0.71；P＜0.0001）。分层分析显示，无论PD-L1表达状态如何，纳武利尤单抗联合组均优于安慰剂联合组。

次要研究终点方面，纳武利尤单抗联合组和安慰剂联合组的ORR分别为61.5%和50.5%（OR，1.55；95%CI，1.11-2.17），缓解持续时间（DoR）分别为11和7个月，中位OS分别为25.4和24.7个月（HR，0.85；95%CI，0.63-1.14）。

安全性方面，纳武利尤单抗联合组观察到的不良事件与既往免疫检查点抑制剂以及贝伐珠单抗联合化疗一线治疗NSCLC研究一致。

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研究结论

研究者总结道，纳武利尤单抗联合组一线治疗相比安慰剂联合组显著改善了晚期或复发性非鳞状NSCLC患者的PFS；目前OS数据尚不成熟，仍观察到更长的趋势；未见新的安全性信号。综上所述，纳武利尤单抗联合卡铂、紫杉醇和贝伐珠单抗一线治疗晚期或复发性非鳞状NSCLC具备相当优异的潜力。

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现场特邀点评

来自玛嘉烈公主癌症中心的Adrian G. Sacher教授给予该研究高度评价，纳武利尤单抗联合卡铂、紫杉醇和贝伐珠单抗一线治疗晚期或复发性非鳞状NSCLC展现了非常有前景的疗效，且亚组数据的进一步分析值得关注，以区分该联合方案相比现有方案（K药、K药+化疗）在哪部分细分人群获益更优。

随后，Adrian G. Sacher教授指出，针对PD-1单抗和抗VEGF联合疗法，临床主要面临三个方面的困惑：

How do they work？

机制研究提示，VEGR抑制剂可通过抑制肿瘤免疫微环境（TIME）中的树突状细胞（DC）成熟，以及促进未分化成熟的髓样细胞（包括髓源性抑制细胞，MDSCs）发挥免疫调节作用，还可直接或间接通过未分化成熟DC驱动调节性T细胞（Treg）的生长和活性。

Do they really work？

越来越多的临床研究证实VEGR抑制剂和PD-(L)1单抗的协同作用，如Keynote-426研究提示阿昔替尼联合K药治疗转移性肾细胞癌相比舒尼替尼改善PFS和OS，IMpower150研究提示阿替利珠单抗/贝伐珠单抗+化疗治疗转移性NSCLC相比贝伐珠单抗+化疗改善PFS和OS，并在肝转移和EGFR/ALK阳性人群中展现出潜在的抗肿瘤活性。需要指出的是，虽然目前的PFS和ORR数据令人振奋，理解贝伐珠单抗独特的协同机制至关重要。

Who benefits the most？

临床实践中，四药联合的豪华方案所面临的主要问题是治疗相关的不良反应增加和治疗经济负担加重，临床医师在选择联合治疗方案时需综合考虑患者基础合并疾病、体能状态及经济条件。未来还是应该通过免疫组学的方法精准诊断筛分患者，找到真正四药联合获益的患者。然而，细分获益人群方面，目前所知甚少，亟需开展细致的转化医学研究，从而更好理解这一联合疗法的免疫学机制。