肿瘤免疫治疗的8年ASCO征程，谁是下一个王者？

作为全球规模最大、最具权威性的临床肿瘤学会议之一，美国临床肿瘤学会年会（ASCO）堪称引领全球肿瘤学术与临床研究的“风向标”，记录了人类抗癌史上那些经典药物在研发过程中的一个又一个里程碑事件，也默默预言着一个又一个肿瘤创新药物的临床价值与商业成就。

2013-2020年间举行的8届ASCO大会，对于ASCO而言仅是其发展历程的1/7，但对于免疫治疗而言却是从首次登台到成为最炙手可热的肿瘤研究领域的蜕变征程。在ASCO的大舞台上，免疫治疗的多项研究突破向全球公布，一些关键性成果更是改写了肿瘤治疗的格局。基础研究的进展、临床研究的突破与药物商业价值的成功紧密关联，而ASCO上的“刀光剑影”折射出来的正是各大药企在“肿瘤”这个药物研发制高点和商业市场黄金赛道中的江湖地位。

目前，以PD-1/PD-L1药物为代表的免疫治疗已成为肿瘤治疗皇冠上的“明珠”，盛名之下暗潮涌动，2019年，默沙东的帕博利珠单抗（常称K药）凭借着110亿美元的销售额毫不意外地跻身全球十大药物，登顶肿瘤药榜首，把免疫疗法的商业价值提升到了新高度。但随着新玩家的入局，老玩家们如何守住阵营和开辟新战场，未来的市场竞争又将出现怎样的新格局？

借此次ASCO之机，我们管中窥豹，回顾ASCO舞台上的学术纠缠和其对应的商业战场中的明争暗斗，看K药是如何一步步借助重磅研究逐步开始深远影响着肿瘤治疗的临床治疗实践，逐步改写人类对于攻克癌症的认知，并借此坐稳目前肿瘤药物老大的位置。而在接下来更加复杂的竞争环境之下，我们也会关注K药能否守住肿瘤免疫治疗药物“王者”的宝座，甚至取代修美乐成为新一代“药王”，同时关注其他免疫治疗药物能否走出自己的特色之路，书写各自的传奇。

2013-2014

免疫治疗破茧成蝶，“KO”双分天下

2013年可以说是免疫治疗正式在学术界登场的时间。事实上，科学家早在1992年就发现了PD-1，因其可以令T细胞失活，获得了“程序性死亡受体1”（PD-1）的命名。2000年以后，PD-1/PD-L1通路的功能被揭示出来，直到2010年，PD-1药物的临床优势才正式显现出来，前景看好。2013年，免疫治疗被《Science》评为十大科学突破之首，直接炸翻了整个医药行业。免疫治疗广受青睐跟PD-1抑制剂在早期临床试验中对霍奇金淋巴瘤和恶性黑色素瘤等看似“小众”但是恶性程度非常高的癌种展现出惊人疗效密不可分。2014年的ASCO大会上，免疫治疗占据了恶黑专场的半壁江山，相关论坛场场爆满。

当时最风光的药物非百时美施贵宝的纳武利尤单抗（以下简称“O药”）莫属，作为全球首个获批的免疫治疗药物，O药单药治疗恶黑的3年生存率高达41%，联合标准治疗CTLA-4抑制剂的2年生存率88%。这也为O药在之后深度捆绑CTLA-4单抗走“CP”路线埋下了伏笔。

而它的“宿敌”K药在当时还是“小弟”， KEYNOTE-001试验是K药的KEYNOTE系列的首个研究，也是目前全球规模最大的PD-1抗体Ib期研究。2013年，K药带着恶黑数据首次亮相ASCO，2014年数据刷新，恶黑患者使用K药后中位总生存期（OS）仍未达到，但是1年生存率和2年生存率分别达69%和62%。

到2014年底，免疫治疗刚刚破茧成蝶，整体的“盘子”还没有做大，“KO”二分天下，都获批了恶黑适应症，但总体还是O药略胜一筹。

2015

抓准策略，逆势而上

2015年，癌症免疫疗法先驱、约翰霍普金斯大学黑色素瘤项目主任Suzanne L. Topalian博士带着免疫治疗的专题报告出现在ASCO开幕大会上，免疫治疗的热度不言而喻。

没有固定CP，单药数据也晚了1年，K药拿什么去和O药相争？如果走O药的路，也只能做到Me too或者Me better。最终，K药放弃“复制”，选择了一条不同的道路，进一步去探寻提高免疫治疗疗效的生物标志物和新的联合手段。

作为大适应症，肺癌一直是肿瘤领域中的重要市场，也是玩家们的必争之地。2015年初，O药率先获批用于化疗后非小细胞肺癌（NSCLC），无需PD-L1检测。同年底，K药获批用于化疗后NSCLC，但要求PD-L1阳性。相比之下，不限PD-L1表达可以吸纳更多患者，意味着免疫治疗的“门槛”和“广谱性”有望成为未来拓展商业版图的一把利刃，彼时O药无疑走在了免疫治疗的最前端。那么，K药继续探索免疫治疗的生物标志物检测或者基因表达还有必要吗？

默沙东没有正面回答这个问题，但是探索的步伐却在加快。在一项临床试验中，K药在错配修复缺陷(dMMR)肠癌和MMR完整(pMMR)肠癌患者中的客观缓解率（ORR）分别为62%和0%。这个结果让“dMMR肠癌具有更高的肿瘤突变负荷、更适合免疫治疗”的猜想得到了验证。试验结果的显著差异，让K药的dMMR肠癌适应症获得了FDA的突破性疗法认证。K药的策略小露锋芒，长远来看，到底谁押对了宝还未可知。

这一年，O药辉煌依旧，覆盖了恶黑、肾癌和NSCLC（不限PD-L1状态）3个癌种，恶黑还有联合CTLA-4的选择，而K药仅有恶黑和二线PD-L1阳性NSCLC两个适应症。新适应症的开辟是市场主要增长来源，2015年，O药的销售额达9.82亿美元，距离“重磅炸弹”只差分毫，K药的销售额为5.66亿美元。

2016-2017

深化布局，“精准”追击

2016-2017，肿瘤治疗的格局又有了新变化。免疫治疗与精准医学成为ASCO上的两大主旋律，两者的结合被认为是肿瘤治疗的未来。

对于O药，挫折来得猝不及防。在不限PD-L1状态的策略下，其一线治疗肺癌的研究没有达到理想效果，也开始尝试探索PD-L1或TMB等肿瘤标志物。但TMB作为一个新兴概念，在不同癌种中仍有很大的讨论空间，且检测成本过高，普及度较差。

反观K药，2016年KEYNOTE-006一线治疗恶黑的长期生存数据实现了疗效和安全性的完美超越。KEYNOTE-021带来了K药联合化疗的数据，向肺癌一线化疗标准药物发起挑战，还分别针对鳞癌和非鳞癌进行了探索。

恒瑞医药：终止1.02亿美元的溶瘤腺病毒产品合作协议

6月9日，恒瑞发布公告称已与日本Oncolys公司协商一致，决定终止有关溶瘤腺病毒产品TelomelysinTM（OBP-301）的相关合作并签署了终止协议。此次与日本Oncolys公司终止合作后，恒瑞不再拥有溶瘤腺病毒产品TelomelysinTM（OBP-301）在中国的临床开发、生产及商业...

2017年的ASCO大会上，“精准打击”再次升级，押中PD-L1标志物成功让K药实现反超，坐稳肺癌一线治疗。同时，dMMR扩展到肠癌以外的实体瘤，K药随即获得加速批准，这也是FDA批准的首个基于生物标志物、不限癌种的肿瘤治疗。

K药在两种肿瘤标志物中先后收获成功具有里程碑的意义，标志着“同病异治”和“异病同治”的精准医疗理念正在一步步变为现实。学术研究特别是医学研究本身就充满了太多百折千回和峰回路转，庆幸的是，K药在科学驱动下成功建立了免疫治疗应用的新秩序，这意味着K药必将在未来的几年内制霸免疫治疗的王者位置，商业上的突破自然也只是时间问题。

值得一提的是，K药在学术上大放异彩的时候，更多玩家也已经入局。罗氏、阿斯利康这两位资深ASCO玩家带着阿替利珠单抗（简称“T药”）和度伐利尤单抗（简称“I药”）打破了免疫治疗两家相争的格局。中国的创新药企也走入了全球视野，恒瑞医药、君实生物和百济神州都带着各自的PD-1亮相。

2018-2019

长期布局，长期生存才是核心

2018年的ASCO大会简直就是免疫治疗的专场。在O药继续和CTLA-4磨合的过程中，势如破竹的K药直接带着三个重磅数据砸向了学术界：KEYNOTE-042验证了PD-L1≥1%的人群中有显著的治疗获益，这一数据被评选为2018年ASCO最重要的四个研究之一。KEYNOTE-407确定了鳞癌中免疫联合治疗的“最佳CP”。同年的欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，K药联合化疗的另一项重磅研究KEYNOTE-189的中位OS未达到但有望超过20个月。这三大重磅研究对应的3个肺癌一线适应症先后获得了批准，也是从2018年开始，K药的销售额正式反超O药。

“KO”较量之余，低调入局的其他玩家才是这场斗争更加精彩的地方，T药获批3个适应症，包括四药联合一线治疗肺癌。I药有2个适应症，包括III期肺癌维持治疗。可以说，四大免疫玩家都已将筹码摆上了桌。

2019的ASCO大会上，KEYNOTE-024研究的3年生存率达到43.7%，KEYNOTE-001研究的5年生存率达到29.6%，这两组数据都验证了K药用于肺癌一线治疗的长期生存获益。至此，K药“精准免疫”和“布局长生存”的战术大获全胜，也改变了临床实践，奠定了免疫治疗的整体发展方向。

仅2019年一年，K药在美国一举拿下7个适应症，开展的相关临床试验上千个，全球销售额高达110.84亿美元，O药为80.84亿美元。GlobalData同期发布的一份预测报告指出，K药将在2024年取代修美乐登上“药王”宝座，2026年的销售额将达到243亿美元。

K药光环之下，2019年的O药颇显落寞，仅在中国新增二线头颈鳞癌的新适应症。T药则在肺癌持续发力，2019年合计获批6个适应症，一半都是肺癌；I药依然是2个适应症。

与此同时，中国作为全球第二大医药市场，也在这两年中逐渐成为了免疫疗法新的主战场。君实的特瑞普利单抗和信达的信迪利单抗赶在18年底正式加入了战局，2019年K药在中国连续获批3个肺癌适应证，铺开速度之快令人惊叹；O药新增头颈部鳞状细胞癌适应症；I药III期肺癌适应症获批。中国霍奇金淋巴瘤领域也添了新兵，分别是恒瑞医药的卡瑞利珠单抗和百济神州的替雷利珠单抗。

2020

守正出奇，不忘初心

今年的ASCO大会刚刚落下帷幕，MNC依旧延续了此前的势头不断开拓。O药联合CTLA-4的CheckMate-227研究终于证实了在一线治疗NSCLC的疗效，随即也获得了FDA的批准。T药单药在PD-L1阳性人群中展现了显著疗效，也获得了FDA批准。K药这边带着KEYNOTE-177再次登顶ASCO大会全体报告，单药挑战标准治疗（化疗±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）一线治疗MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌大获全胜，或将大概率改写肠癌治疗指南，成为结直肠癌免疫治疗的另一个里程碑。

免疫治疗的未来还有更多可能性，曾经的重磅临床研究结果奠定了免疫治疗改变肿瘤治疗格局的基础，而更大的变革则需要更多医药人、企业的冒险和执着。

一个有趣的现象是，截至目前，国内上市的免疫治疗药物已经有8个，4个MNC和4个本土药企互不相让，但本土和进口药物获批适应症重合性较低。一方面是本土企业采取了“先上市小适应症，再扩充大适应症”的策略，以此缩短药物上市的时间，另一方面也是为了避免上市之初就与进口药头对头竞争。但是目前在中国上市的8个PD-1/PD-L1药物均在NSCLC上有所布局，其他适应症还包括小细胞肺癌、肝癌、胃癌等。

虽然国产PD1避开了小适应症上与进口PD1/PD-L1药物的正面PK，但是未来在大适应症领域的交手在所难免。届时，国产PD-1如何打破先驱者设下的壁垒是值得更多探究和思考的问题。

而四个MNC玩家，除了稳中求进以外，还在不断开拓免疫治疗的边界。K药能在学术研究和商业价值上实现双重制霸并非偶然，这是在科学驱动下积年累月的上千项临床试验和巨额投入换来的。目前，“长生存”和“精准免疫”两大概念在免疫治疗中的基底已经夯实，继续刷新获益上限、挖掘更多潜在免疫治疗可获益患者并强化他们的生存获益是下一个议题，也许比讨论谁是下一个免疫治疗王者更有价值的问题，是谁能够找到K药在免疫治疗布局中的“空白点”并努力攻克它。

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