国产呼吸大药被砸

自Verona被默沙东以100亿美元收购后，呼吸科创新药物日益受到市场关注。

12月1日，一款国产呼吸科焦点药物——迈威生物国内首 个获批临床的ST2单抗9MW1911的IIa期数据新鲜出炉。

之所以9MW1911备受关注，不仅仅因为它是FIC的国产COPD创新药物，而是在早前“先驱者们”罗氏ST2单抗Astegolimab和再生元/赛诺菲IL-33单抗Itepekimab均取得了喜忧参半的三期数据，9MW1911的数据可能影响着IL-33/ST2通路药物未来治疗COPD的走向。

9MW1911的IIa期数据显示，在IIb期研究推荐剂量（N=30）下，中重度COPD急性加重年化发生率（AER）较安慰剂组降低超30%，重度AER较安慰剂组降低超40%，且发生重度急性加重的患者比例较安慰剂组显著降低（13.3%vs35%）；另外患者安全耐受性良好，整体AE率与安慰剂组相似（70%vs85%）。

基于Astegolimab和Itepekimab的临床AER最 优降低比例在15.4%和27%的水平，尽管9MW1911样本量较小，超30%的AER降幅依然展现了不俗的潜力。

迈威生物今日的股价呈现高开低走的表现，短期涨幅并不能说明什么，但依旧有很多值得分析的地方。

人群分类和试验设计差异？

可以注意到，9MW1911的IIa期临床入组的是既往吸烟的中重度COPD受试者，大多数受试者的基线血嗜酸性粒细胞（EOS）计数<300/μL。

300/μL的EOS通常被视为一个敏感的临界点（EOS水平是区分是否2型炎症表型COPD的重要参考指标），一方面EOS≥300/μL的COPD患者在国际指南（如GOLD）中被强烈推荐使用吸入性糖皮质激素（ICS）进行治疗，以及这类患者急性加重的风险较大，是使用生物制剂的优势人群；另一方面，150 - 300个/μL患者处于灰色地带，需结合临床特征判断是否2型炎症主导的COPD气道炎症，而< 150个/μL的患者往往提示2型炎症的可能性小（生物制剂治疗可能没有效果）。

目前全球范围内批准COPD适应症的靶向白介素家族的药物有两款，分别是，IL-4Rα度普利尤单抗（Dupixent）和IL-5美泊利珠单抗（Nucala）：

● Dupixent被批准用于EOS≥300/μL并且接受三联疗法控制不佳的中重度COPD人群，相比安慰剂能够可显著降低患者恶化减少，两项关键临床在30-34%的降低水平；

● Nucala则是被批准用于起始计数≥150个/μL的中重度COPD成人患者，在关键临床中患者重度急性加重的年化发生率降低了21%；

据再生元数据显示，2型炎症表型（无论是既往吸烟群体还是正在吸烟群体）COPD实际上都是Dupixent、Nucala这类药物潜在目标患者人群，其中既往吸烟群体是现吸烟群体的一倍多，而更大群体则是非2型炎症表型COPD。

即便是2型炎症表型的COPD治疗市场已经非常庞大，赛诺菲预测Dupixent+Itepekimab两款产品的合并峰值销售额将超过50亿欧元。

所以从现有9MW1911的IIa期临床来看，这款药物不仅能够覆盖既往吸烟的2型炎症表型COPD患者，还能够覆盖既往吸烟的非2型炎症表型COPD患者，可见它的未来待开发的市场潜力巨大。

两个前辈，喜忧参半结果的启示

9MW1911同为瞄准“IL-33/ST2”这条上游炎症通路的创新药物，ST2单抗Astegolimab和IL-33单抗Itepekimab在各自关键临床上的一些“失误”或者“瑕疵”给到了后来者非常好的借鉴意义。

先看同为ST2单抗的Astegolimab，两项注册性临床ALIENTO（IIb期）和ARNASA（III期）均采用了全人群设计，即不设生物标志物（如血嗜酸性粒细胞计数）或吸烟状态的限制。

“一胜一败”的结果大家也看到了，ALIENTO研究数据显示：在52周时中重度COPD恶化AER较安慰剂组降低了15.4%，具有统计学意义；另一项ARNASA研究数据，在52周时患者中重度COPD恶化的AER较安慰剂组降低了14.5%，但无统计学意义。

Astegolimab上来就开全人群其实是有IIa期的一些小样本量数据作为支撑的，其IIa期临床显示，在48周时病情恶化率降低了22%，但不具备统计学意义（p值为0.19，预计是样本量太小导致的），但当前吸烟者和既往吸烟者之间无显著差异。另外值得注意的是，基线EOS<300个/μL或血清sST2浓度较高（>19.1 ng/mL） 的患者中，观察到急性加重风险降低更显著。

不过，Astegolimab最终低于市场预期除了自己临床设计“过于激进”外，也有点“生不逢时”。两项关键研究观察到的急性加重COPD患者总数少于预期，可能是新冠期间人们佩戴口罩导致意外降低所有患者的急性加重率，这可能导致了较强的安慰剂效应。

IL-33单抗Itepekimab两项关键临床的“一胜一败”也充分看到针对这个通路药物临床设计的重要性，取得成功的AERIFY-1研究入组的是已戒烟至少6个月中重度COPD患者，而未能达到终点的AERIFY-2研究入组人群包括了已戒烟者和正在吸烟的中重度COPD患者。

两项研究，AERIFY-1研究中无论是采取Q2W还是Q4W给药，在第52周时可降低 21–27%的急性加重；AERIFY-2则是在第52周时仅能降低2-12%的急性加重，未能显示具备统计学意义的临床获益。

我想针对IL-33/ST2药物，还存在大量令人困惑的问题，比如无论是ST2单抗Astegolimab和IL-33单抗Tozorakimab在过往临床中均未显示出既往吸烟者和现吸烟者亚组的显著差异，以及Itepekimab的IIa期数据EOS≥250个/μL或<250个/μL亚组之间亦没有疗效差异。

至少现有的成功路径来说，排除掉可能的风险因素，不要妄想一个临床解决大部分亚组人群的适应症递交，做好目标COPD患者人群分层，这大概率是最稳的临床路径。

迈威进取，康方革新

迈威生物基于9MW1911优异早期疗效信号，9MW1911更大样本的IIb期临床已在今年7月实现首例给药，计划在获得至少120例受试者的末次访视数据后开展期中分析，预计在2026年底启动III期临床。

针对9MW1911在EOS<300/μL的既往吸烟COPD患者出现积极疗效信号，或许未来公司不排除在国内开启多个基于EOS水平的三期临床，尤其是在针对生物制剂的优势COPD人群。

IL-33/ST2单靶向药物在风雨中前行，新一代双靶向的药物也在孕育。

针对IL-33/ST2通路药物临床难题和IL-4Rα药物在COPD适应症的市场局限，康方生物开发了IL-4Rα/ST2双抗AK139，这也是公司首 个双靶向的非肿瘤抗体药物。

这种设计思路在逻辑上通行，COPD的炎症反应由复杂的机制网络驱动，单靶向阻断某一条通路，另一条通路可能代偿性的维持炎症，AK139通过同时一直IL-33/ST2、IL-4/IL-13两大通路，达到全面抑制炎症反应。

临床前研究显示，AK139在抑制炎症因子释放、组织炎症细胞浸润等指标中展现出显著优于IL-4或ST2单靶点抗体的协同效应。

结语：诸如COPD、IPF等这些呼吸科的疑难杂症已经太久没有出现患者显著临床获益的创新药物了，而目前在研且有希望成药的靶点并不多，这也注定了这些领域的新分子一成药，便能产生巨大的交易金额。

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