国内首款CAR-T疗法获批上市

中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。

作者｜子叶

来源｜看医界（ID：vistamed）

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中国首款CAR-T疗法获批上市

靴子落地了！

6月22日晚间，中国国家药监局（NMPA）官网公示，复星凯特CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液（又称：益基利仑赛注射液，代号：FKC876）已正式获得批准。这意味着中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。

据悉，复星凯特是复星医药和美国Kite Pharma（吉利德科学旗下公司）于2017年携手共建的合营公司。根据复星凯特此前公告，该上市申请的适应症为：用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。

第一财经报道称，这是中国批准上市的首款CAR-T细胞治疗类产品，也开启了中国肿瘤细胞治疗新未来。由于CAR-T药物生产成本居高不下，国外上市的相关产品普遍定价超过30万美元，此次奕凯达在中国上市，价格是否会向国外看齐？复星医药相关人士回复第一财经记者表示，目前尚未有价格方面的信息。

FDA已批准四款CAR-T疗法

据了解，FDA已经批准了四款CAR-T疗法上市。

公开资料显示，2017年7月，美国FDA的咨询委员会(advisory committee)讨论了诺华公司的CTL019 CAR-T细胞疗法用于治疗小儿白血病(pediatric leukemia)的申请，获FDA专家一致推荐批准，10:0全票通过。时年8月份，FDA批准诺华的CAR-T疗法Kymriah（tisagenlecleucel）上市，用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL），这是FDA批准的首款基因治疗药物。

两个月后，2017年10月，FDA再次批准一款CAR-T疗法上市：批准了Kite Pharma的CAR-T疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）上市，治疗罹患特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。据悉，这是美国FDA批准的首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法，也是第二款获批的CAR-T疗法。

距离第二款CAR-T疗法获批上市近三年后，CAR-T疗法再迎来好消息。2020年7月，FDA官网再次宣布，批准了吉利德科学(Gilead Sciences)公司旗下新的CAR-T治疗产品Tecartus(brexucabtagene autoleucel，原名KTE-X19)的上市申请，用于治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的成年患者。这是第三款获批的CAR-T疗法。

2021年2月5日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了百时美施贵宝（BMS）旗下Juno Therapeutics公司研发一种CAR-T细胞疗法，用于治疗至少两种其他系统性治疗无效或复发的大B细胞淋巴瘤成人患者。据了解，这是全球范围内第4款获批上市的CAR-T疗法。

什么是肿瘤免疫疗法？

据悉，免疫治疗在50多年之前就已经开展，直到近些年，免疫治疗才真正在临床上看到效果。在2016年克利夫兰诊所“2016医疗创新峰会”上，肿瘤免疫疗法获得了第11届“十大医疗创新”之一，评选团队认为这一医疗创新成果兼具临床意义和商业价值、且能惠及广大病患。

据介绍，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是一种典型的免疫疗法，患者免疫系统中的T细胞被移除和基因重组，以寻找和摧毁肿瘤细胞。它们能找出抗原，然后进行繁殖，攻击并杀死“入侵”的癌细胞，然后在周边“游弋”以尽量减少复发的机会。

CAR-T免疫疗法的疗效令人吃惊。一些有关用细胞免疫疗法治疗急性淋巴细胞白血病的研究报告指出，其缓解率为90%，这一突破性疗法在2017年提请FDA批准，并将引发其他血液肿瘤和淋巴瘤治疗产品的获批浪潮。

在2016年一场以“医疗技术，如何监管”为主题的圆桌会上，第二军医大学中流生物治疗诊治中心主任、上海细胞治疗研究院院长、上海细胞治疗工程技术研究中心主任钱其军介绍，现代医学对肿瘤的治疗经过了很多的阶段。

“第一个阶段看到这个肿瘤在什么地方，就把它切掉，但是切掉之后，很快就复发了。当时以为切得不干净，就切得大，但是发现切大、切小都差不多，它也会复发。第二个阶段，放化疗，把长得快的细胞杀死。第三个阶段，做靶向治疗，我们基本上找到肿瘤为什么发生，找到根本原因，最后用靶向药来治疗。”钱其军介绍。

然而，肿瘤可能有几十万个突变，要找到它的根本原因也不太可能，即使找到了，用靶向药，它可能有9到15个月肿瘤缩小，几个月后它可能又复发了，所以就会出现二类靶向药，再复发，三类靶向药，现在四类靶向药。肿瘤这样治下去，可能会变成慢性病。

钱其军认为，如此往复的治疗，可能会将对经济造成极大的损失，“因为靶向药用得越来越多，因此一代、二代到一百代这样下去，所以我就说肿瘤免疫治疗的概念不要那么复杂，只要看到肿瘤和正常细胞有什么区别，通过这个区别来找到治疗方法，就有可能治愈肿瘤。”

转基因技术作为一种免疫治疗方法，是现下免疫治疗的热点之一。“比如说CAR-T和TCR-T，作为一个研究者，我觉得也是比较热的。有个病人在治疗的时候，在所有的治疗都没有效果的时候，用CAR-T来做治疗，到现在已经四年了，可以看到它还是非常有效果的。”

克利夫兰诊所评选团队认为，细胞免疫治疗有望最终取代化疗，并彻底消除化疗所带来的终生副作用，给身体一个重生的机会。

免疫疗法在海外

据钱其军介绍，2015年，美国临床肿瘤年会免疫治疗成为最大亮点，欧洲癌症大会上，有观点认为，免疫治疗将可能彻底改变癌症治疗；2016年，美国临床肿瘤年会的主旋律即为免疫治疗与精准医疗。

据介绍，MD Anderson肿瘤中心在美国排名第一，他们正在执行的Moonshot计划，Sloan-Kettering纪念肿瘤中心在美国排名第二，它的最新治疗方案，核心是免疫治疗及精准医疗。这些顶级医院均把免疫治疗作为非常重要的方向来做肿瘤的治疗。

2015年1月底，美国总统奥巴马在2015年国情咨文演讲中宣布了一个生命科学领域新项目，精准医学计划。

2016年1月12日国情咨文发起一项寻找癌症治愈疗法的“登月计划（Moonshot计划）”，宣布将举全国之力，将美国变为一个克服癌症的国家。实际上也基于免疫治疗的临床数据和精准医疗临床数据的出现，使他提出来整个肿瘤治疗已经发生了根本性的变化，不再像以前以放化疗为中心的治疗方法，使肿瘤的治疗真正产生了历史的转折点。

美国癌症研究协会会长Jose Baselga指出靶向治疗与免疫治疗已经将癌症研究带到了一个历史转折点。

而在免疫疗法的实际应用上，有两个案例令人印象深刻。

2015年，《新英格兰医学期刊》两篇文章介绍：一位49岁的女性患者，4年前因背部4.2mm的溃疡状恶性黑色素瘤行手术切除，18个月前，PET-CT发现一处新的皮下转移瘤。这次再行切除术，但效果不佳，左乳下快速出现一处巨大的转移癌（见下图）。

患者前往实验组求治，接受了试验性的肿瘤免疫疗法，联合注射PD-1抗体（nivolumab，按3mg每公斤体重的剂量）和CTLA-4抗体（ipilimumab，按1mg每公斤体重的剂量）。3周后复查时，肿瘤则“消失”了，在原病灶处留下一个大洞，研究组称这样的结果他们也始料未及：“起效的速度如此之快，以至正常的组织都还没有时间进行修复。”

而美国前总统吉米·卡特，也亲身验证了免疫治疗的效果。“他的黑色素肿瘤细胞合转移了，2015年，卡特公开宣布黑色素肿瘤细胞已扩散到肝脏和大脑，他就说自己用世界上最好的免疫治疗来做治疗，PD-1抗体加放疗，结果肿瘤完全消退了，到2016年3月，他宣布他治愈了，他不再需要治疗了。”钱其军介绍。

据了解，2013年，Science将癌症免疫疗法选为该年度最重要的科学突破。这种已经有了数十年历史的治疗方法经历巨变，终于确定了它的潜力，在临床试验中表现出令人鼓舞的效果。2018年的诺贝尔生理学或医学奖也授予了美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本生物学家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们在癌症免疫治疗方面所作出的贡献。

而2019年，克里夫兰医学中心揭晓2019年对医学影响最大的十大创新中，再次提及“免疫疗法高歌猛进”。据公众号“同语轩”介绍，癌症免疫疗法或生物疗法是一种利用人体自身免疫系统来对抗癌症的技术。

尽管癌症的免疫疗法已经存在一段时间，但在全世界攻克癌症的领域里，新的甚至前所未有的免疫治疗靶点依然不断闪现。通过联合药物治疗和工程化T细胞，科学家们正在创造改变生命的新的癌症疗法。近期几乎每天都有新的免疫治疗靶点和生物标志物被发现，希望针对所有肿瘤的有效的治疗方法会很快出现。（本文为《看医界》发布，转载须经授权，并在文章开头注明作者和来源。）