ADAURA研究疾病复发模式解密，早期肺癌术后辅助海啸袭来？

关键词：三代TKI；术后辅助

早期肺癌新辅助或辅助化疗可提高约5%的总生存率，但疗效已达到平台，靶向治疗和免疫检查点抑制剂提供了围术期治疗的全新视角。继ADJUVANT研究和ADAURA研究先后奠定了一代和三代EGFR-TKI辅助靶向治疗的地位，未来其或将成为早期肺癌临床实践的重要组成部分。

ESMO大会首日，ADAURA研究疾病复发部位相关数据结果作为全体大会Late Breaking Abstract（LBA）中第一个重磅研究进行口头汇报，研究全文于9月19日同步登顶《新英格兰医学杂志》（NEJM）。经过22个月的中位随访时间，数据显示，奥希替尼组的CNS病灶复发率更低（1% vs 10%）。奥希替尼组的颅内中位无病生存期（DFS）未达到，安慰剂组为48.2个月（HR 0.18，P＜0.0001）。

▲论文同步发表（来源：NEJM）

约有30%的NSCLC患者在诊断之初处于疾病早期阶段（Ⅰ~ⅢA期），对这类患者手术是最主要的治疗方法。对可手术切除的Ⅱ~ⅢA期和部分ⅠB期NSCLC患者，辅助化疗属于标准治疗策略。但是，这类患者的疾病复发风险依然较高，仍需要探索其他更好的治疗方案。

对于已切除NSCLC患者，疾病复发类型是至关重要的临床考量：与远处转移相比，局部/区域复发往往与更优的生存预后密切相关，而预防中枢神经系统（CNS）复发是尚未满足的临床需求。

（来源：ESMO 2020）

ADAURA研究是一项全球性的随机双盲III期临床试验，探索了与安慰剂相比，奥希替尼用于接受完整肿瘤切除、术后接受或不接受辅助化疗的ⅠB-ⅢA 期EGFR突变阳性NSCLC患者辅助治疗的疗效与安全性。既往公布的研究结果显示，与安慰剂相比，奥希替尼显著延长了II-IIIA期患者的中位无病生存期（DFS），为未达到 vs 19.6个月（P＜0.0001），降低疾病复发或死亡风险达83%（HR，0.17），达到主要研究终点。

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研究设计

ADAURA研究共纳入682例符合下述标准的患者：年龄≥18岁（日本/台湾：≥20岁），WHO PS 0/1，原发性非鳞状IB/II/IIIA期NSCLC，具有明确的EGFR突变（ex19del/L858R），原发性NSCLC接受完整手术切除，允许患者手术后接受辅助化疗。患者按1:1随机分为两组，分别给予80 mg/d口服奥希替尼治疗或安慰剂，治疗持续3年，并按照疾病阶段（IB/II/IIIA）、突变类型（ex19del/L858R）和种族（亚裔/非亚裔）对患者进行分层。

（来源：ESMO 2020）

主要研究终点为II-IIIA期患者的DFS（根据研究者评估）。次要研究终点包括IB至IIIA期总体患者人群的无病生存期、总生存期和安全性。本次ESMO报告主要集中于分析ADAURA研究中经过辅助治疗后复发的病例，探究奥希替尼靶向辅助的独特复发模式及患者结局差异。

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研究结果

奥希替尼相比安慰剂的疾病复发或死亡率更低（11% vs 46%），主要复发类型为局部/区域复发，远处转移比例更低（38% vs 61%）。奥希替尼组和安慰剂组的CNS病灶复发中位时间分别为未达到和48.2个月，奥希替尼组的CNS复发率显著更低（1% vs 10%），HR为0.18（95%，0.10-0.33，P＜0.0001）。

（来源：ESMO 2020）

根据预期，随访至18个月时，奥希替尼组和安慰剂组的CNS复发率分别为＜1%（95%CI：0.2%-2.5%）和＜9%（95%CI：5.9%-12.5%）。

（来源：ESMO 2020）

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研究结论

研究者总结道，EGFR突变早期NSCLC患者术后使用奥希替尼辅助治疗的局部/区域和远处转移比例更低，且可以降低82%的CNS病灶复发率（HR，0.18；95%，0.10~0.33，P＜0.0001）。基于此，支持奥希替尼辅助治疗作为IB-IIIA期EGFR突变阳性NSCLC患者肿瘤完全切除后有效的新治疗策略。

（来源：ESMO 2020）

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现场专家点评

特邀讨论中，来自比利时鲁汶大学附属医院的Johan Vansteenkiste教授给予该研究高度评价，奥希替尼辅助治疗在EGFR突变阳性NSCLC患者展现出了优异的DFS，并显著降低CNS病灶复发率，OS数据尚未达到（5%成熟度）。

这是否意味早期肺癌术后辅助海啸已然袭来？

Johan Vansteenkiste教授对此持保留意见，他指出，术后微小残留病灶（MRD）的消除可能归因于细胞毒性化疗、细胞毒性CD8+T细胞或细胞抑制性TKI。参照日前另一项发表于NEJM的达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗III期黑色素瘤的研究，随访5年时启动OS最终分析所需的事件数量仍尚未达到。DFS获益是否转化为更优的治愈率仍存在一定的不确定性，需要观察至少随访3年的OS差异。此外，可能有部分患者的治愈可单独归因于手术治疗，提示MRD检测在术后TKI辅助适宜人群选择方面发挥着不可或缺的作用。

最后，Johan Vansteenkiste教授引用了亚里士多德的一句谚语作为结语，“Purification of the mind, Crucial role for patience”，新辅助治疗研究不仅需要大量的受试者，耐心也至关重要。