学科前沿|东南大学附属中大医院陆军研究团队在骨关节炎的发病机制及递药载体研究方面取得进展

在国家自然科学基金项目（批准号：81972105、81672159）等资助下，东南大学附属中大医院陆军研究团队在骨关节炎的发病机制及递药载体研究方面取得进展，研究成果以“精准靶向软骨细胞中miR-141/200c基因簇可抑制骨关节炎的进展（Precise targeting of miR-141/200c cluster in chondrocytes attenuates osteoarthritis development）”为题，于2020年10月27日在线发表于《风湿病年鉴》（Annals of the Rheumatic Diseases）。论文链接：http://ard.bmj.com/cgi/content/full/annrheumdis-2020-218469。

骨关节炎是一种主要累及负重关节（髋、膝关节等）的慢性退行性疾病，以软骨破坏、滑膜炎症、骨赘形成及软骨下骨重塑为主要病理特征，以疼痛、关节畸形及功能障碍为主要临床表现，严重影响患者的生活质量。随着我国人口结构的老龄化及生活模式的转变，骨关节炎的发病率不断上升，目前我国约有骨关节炎患者1.8亿，给国家医疗卫生服务体系带来巨大挑战。由于骨关节炎的发病机制尚未完全明确，临床目前仍以缓解疼痛、改善功能等对症治疗为主，缺乏逆转疾病的有效手段。

研究团队首先采用芯片筛选的方法，证实了miR-141/200c基因簇在骨关节炎患者软骨细胞及软骨组织中的表达显著异常，且与软骨退行性病变的严重程度密切相关。继而通过小鼠实验发现，该基因簇在软骨发育中也起着重要作用，沉默该基因簇能够显著抑制骨关节炎的进展。

缺乏有效的递送载体是目前miRNA难以进入骨关节炎临床前期研究的主要原因。人类关节软骨由软骨细胞和细胞外基质组成，软骨基质的主要成分为胶原纤维和蛋白聚糖，胶原纤维相互交错排列成3D网状结构，其孔隙大小约为60 nm，构成主要的物理屏障，而弥散分布于胶原纤维网络中的蛋白聚糖带有大量固定的负电荷，通过吸附游离的阳离子维持较高的渗透压以锁住水分保持弹性。因此，理想的载药体系需在体积上足够小，才能穿透软骨基质的物理屏障；同时，需要携带一定量的正电荷，才能利于穿透软骨基质的电荷屏障。针对关节软骨这一特性，研究团队构建了tgg2-PEG-PAMAM-cy5.5纳米载体来递送miR-141/200c，该纳米载体直径小且带有一定量的正电荷，能在关节腔内停留较长时间，可快速穿过软骨基质到达软骨细胞；并且通过在该纳米载体上搭载一段43nt大小的适配体，能够与软骨细胞表面成纤维细胞生长因子1型受体（FGFR1）靶向结合，加速miR-141/200c进入软骨细胞。

该研究发现miR-141/200c基因簇在人类的骨关节炎的发生、发展中起着重要作用，为研究骨关节炎的发病机制提供了新线索；同时新构建的tgg2-PEG-PAMAM-cy5.5纳米载体，有望成为关节腔给药的靶向递送系统，为骨关节炎的治疗提供了新策略。

图1 纳米载体的构建及关节腔给药模式

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