II期概念性验证研究成功！抗体偶联药物（ADC）提...

6月10日，AbbVie宣布了抗体偶联药物（ADC）ABBV-3373治疗中重度类风湿关节炎（RA）成人患者IIa期概念性验证（proof of concept ）研究的积极数据。这是ADC药物在类风湿关节炎适应症上披露的首个临床数据。

ABBV-3373是阿达木单抗与新型糖皮质激素受体调节剂（GRM）组成的ADC，可以把有效载荷的糖皮质激素直接递送至表达有膜结合TNF的活化免疫细胞，进而调节TNF介导的炎症信号通路。ABBV-3373这种设计思路可以精准地靶向调控活化的免疫细胞，显著减轻糖皮质激素相关的全身性副作用，拟开发用于治疗类风湿关节炎和其他免疫介导的疾病。

这项代号为M16-560的IIa期、多中心、随机、双盲、阳性药对照研究共入组48例对甲氨蝶呤响应不足的中重度RA患者，主要评估ABBV-3373相比对照药Humira（阿达木单抗）的安全性、耐受性、药动学和疗效。患者按2:1随机分组，分别给予每2周1次的ABBV-3373 100mg（n=31）或阿达木单抗 80mg（n=17），连续给药12周。

研究采用了结合历史数据的贝叶斯统计方法以在主要终点上获得足够效力的统计结果，这一点是通过预先指定的阿达木单抗历史数据来补充此次阿达木单抗的试验数据再与ABBV-3373进行比较分析来实现的。研究的主要终点是第12周时以C反应蛋白计算的28关节疾病活动指数(disease activity score 28 C-reactive protein，DAS28CRP)评分较基线的变化，并且预先指定了两组统计学比较。一个是比较ABBV-3373与阿达木单抗历史数据的平均结果，另一个是比较ABBV-3373与结合了历史数据和本次研究数据的阿达木单抗。

第一组比较结果显示，ABBV-3373组第12周DAS28CRP评分较基线变化为-2.65，预先确定的阿达木单抗历史数据的平均改变值为-2.13，两组之间有显著差异（P=0.022）。第二组采用贝叶斯分析方法的比较结果显示，有90%的可能性证明ABBV-3373相比阿达木单抗在第12周可以带来更显著的DAS28CRP评分改善。

安全性方面，ABBV-3373治疗组和阿达木单抗治疗组相似，总体不良事件发生率更低（35% vs 71%），两组发生率超过5%的不良事件包括尿路感染（各有2例）、头痛（各有2例和1例），因为药物相关不良事件终止治疗的比例分别为3%（1例）和6%（1例）。第12周时，ABBV-3373组有4例患者（13%）发生严重不良反应，包括1例非心源性胸痛，1例过敏性休克（该患者已经完全恢复并且在给药结束后未发生过敏反应），另外两例患者的严重不良反应（肺炎和上呼吸道疾病）被认为与药物无关。阿达木单抗组严重不良反应发生率为0%。

计划招募3300人！GSK重组带状疱疹疫苗启动上市后研究

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此外，第12周的血清皮质醇水平评估结果显示ABBV-3373没有全身性糖皮质激素作用。研究的详细结果计划在不久后的学术会议和/或同行评议期刊上发表。

AbbVie副总裁Michael Severino表示：“这项概念验证研究证明了TNF-ADC项目的临床效用及其在提高类风湿关节炎患者护理水平方面的潜力。基于这些结果，我们将继续推进治疗类风湿关节炎的TNF-ADC项目的开发，也将启动在其他免疫介导疾病中的临床研究。”

AbbVie凭借Humira成为RA领域的最大玩家。阿达木单抗的生物类似药目前已在欧洲大量上市，美国市场的独占期也将在2023年结束。AbbVie推出了小分子口服药物乌帕替尼（JAK1抑制剂，已上市）和filgotinib（JAK1抑制剂，NDA）作为RA领域的新生力量，另外还有处于II期阶段的ABV-599（BTK抑制剂）作为储备。大分子领域，处于II期阶段的BI 655064（CD40单抗）、ABBV-3373（TNF ADC）则是AbbVie的战略武器。

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