K药新适应证获批：掀起中国食管癌免疫治疗时代的巨浪

6月19日，国家药品监督管理局（NMPA）官网公布，默沙东K药（帕博利珠单抗）新适应证获批，用于治疗PD-L1阳性（综合阳性评分CPS≥10）、既往一线全身治疗失败的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）。这是K药在中国获批的第5个适应证，也是K药在消化领域中国获批的第一个适应证。K药作为国内获批适应证最多的PD-1单抗，现已覆盖了皮肤、肺、以及消化三大领域。

食管癌是中国特色肿瘤之一。曾经的河南林县地区，食管癌发病率达到了惊人的160/10万人，而周边地区仅为25/10万人。经过了多年的研究和致病因素干预，林县的食管癌发病率有了大幅降低，但是中国食管癌发病和死亡仍然占据全球的一半以上，甚至比西方国家的发病率高100倍[1]。预示着除了致病因素如烟草、酒精、超过65℃热水和亚硝胺外，背后还有基因遗传因素的影响。

中国食管癌的病理分型以鳞状细胞癌为主，占比97%，而西方人群以食管腺癌为主（80%），临床有不少医生发现了两种食管癌治疗上的差异，但是始终缺乏大型III期临床试验的证实。另一方面，食管癌大多发现时已经失去了根治性手术的机会，标准治疗就是放化疗，治疗效果不理想容易复发。复发转移和放化疗抵抗是导致食管癌死亡率高的两大难题。

2019年，KEYNOTE-181研究公布了全球数据，也借此在FDA获批全球首个用于食管癌的免疫治疗。随后中国亚组的数据也陆续公布，中国食管鳞癌使用免疫治疗疗效优于全球数据，首次在大型III期研究中证实了中西食管癌的治疗巨大差异。在中国PD-L1阳性食管癌患者中，K药将中位OS从5.3个月延长到了12个月，降低了66%的疾病死亡风险。更重要的是，这是在复发转移患者中的数据，甚至优于部分食管癌一线化疗的数据。

免疫时代的巨浪终于拍向了食管癌，食管癌免疫治疗，即将扬帆远航。

KEYNOTE-181全球数据：开创食管癌先河

2015年末，KEYNOTE-181研究启动，招募的都是经过一线化疗后复发的食管癌患者，不限鳞癌和腺癌。这是一个大型的III期全球多中心研究，全球第一位入组患者是2015年12月，时隔一年后，中国第一位受试者也成功入组[2]。整个临床试验虽然看似简单，只有K药组和化疗组（选择标准化疗作为对照），但是按照试验设计，会分组观察全部人群、鳞癌人群和肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）人群三种结果，而且还有全球人群、亚洲人群和中国人群的分析，一共是9组结果，可谓工程浩大。

经历了3年时间，KEYNOTE-181共计入组了628名患者，并于2019年初首次公布了OS数据。遗憾的是，整体人群和鳞癌人群的中位OS都没有达到显著性差异，只有在PD-L1阳性人群中，K药对比化疗从6.7个月延长到9.3个月，降低了31%的疾病死亡风险。

这一结果不差，但是人们对于K药有着更高期许。相当于数学学霸跑去做物理题，结果没拿满分，只是70分，过关没问题，只是大家更期待K药的满分答卷。凭借这一数据，K药于2019年7月被FDA批准上市，用于肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的食管鳞癌二线治疗。

研究者们确实不心急，因为他们知道，KEYNOTE-181真正好的数据，在亚洲，在中国。

KEYNOTE-181中国数据：燃点爆点全都有

石药集团「注射用硼替佐米」获批，首家通过一致性评价

6月19日，石药集团申报的4类仿制药注射用硼替佐米获得国家药监局批准上市，视同通过一致性评价。 硼替佐米是一种新型蛋白酶体竞争性抑制剂，临床上主要用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。该药原研由Millennium公司（后被武田收购）开发，于2003年5月获得FDA批...

一开始，中国只是全球研究中的一个亚组，但是随着研究的进行，入组亚裔食管癌患者越来越多，研究者们发现，免疫治疗之于亚裔食管鳞癌或许就是靶向治疗之于亚裔肺腺癌。随即，KEYNOTE-181在中国开展了扩展研究，合计入组了123位患者。

靶向治疗最终找到了EGFR突变这个精准的突破口，免疫治疗的精准突破口，会是PD-L1表达吗？如果可以验证中西方食管癌的治疗差异，为什么还要肿瘤标志物预测疗效，真的有意义吗？

背负着这些问题，KEYNTOE-181不负众望，交上了一份完美答卷。K药又开辟出了消化道肿瘤的新赛道，吸引着其他PD-1陆续加入战局。

2019年ESMO上，KEYNOTE-181研究的中国人群数据公布，给中国食管癌患者吃了一颗定心丸，中国食管癌患者用K药，效果都好，PD-L1阳性，效果更好！

• 全体人群中，K药组和化疗组的中位OS分别为8.4个月和5.6个月，降低了45%的疾病死亡风险；
• PD-L1阳性人群中，K药组和化疗组的中位OS分别为12.0个月和5.3个月，翻了一倍多，降低了66%的疾病死亡风险。

KEYNOTE-181：开启食管癌免疫治疗时代

KEYNOTE-181是全球首个食管癌免疫治疗的大型III期临床研究，也是首个验证中西方食管鳞癌和食管腺癌治疗差异，为中国食管癌患者带来安全性更好，生存期更长的免疫新疗法的研究。而且PD-L1检测给食管癌患者带来精准的选择，让食管癌患者用药前吃下定心丸，医生对疗效也有大致预估和把握，可以合理选择最适合患者的治疗方案。

K药也凭借着KEYNOTE-181，陆续拿下来美国和中国的首个肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）食管鳞癌免疫治疗适应证，铺平了食管癌患者应用免疫治疗的道路，也开启了对中国食管癌基因研究和免疫前用研究的探索热潮。

从2018年进入中国以来，K药在适应证上的“收割”一直停不下来：

• 2018年7月26日，NMPA批准K药治疗经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤；
• 2019年3月28日，NMPA批准K药联合化疗用于EGFR/ALK基因突变阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌；
• 2019年9月29日，NMPA批准K药用于PD-L1表达≥1%（NMPA批准的检测）且EGFR/ALK基因突变阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；
• 2019年11月29日，NMPA批准K药联合化疗用于转移性鳞状非小细胞肺癌；
• 2020年6月17日，NMPA批准K药治疗通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分（CPS）≥10）的、既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）。

至此，K药在中国已经以绝对领先的优势占领了免疫治疗的高地。无论是适应证数量，覆盖癌种类别，还是销售业绩，K药都稳稳地坐在第一的位置。而今，K药炸开了曾经大家以为消化道肿瘤不适合免疫治疗的拦路石，相信越来越多的癌种随着探索步伐的加速，会一同进入免疫治疗新时代，让更多患者通过免疫治疗获得长期生存的希望，治愈可期。

参考文献

[1]王立东, 李爱丽, 李吉林,等. 河南省食管癌高发现场防治和实验室研究60年回顾与展望[J]. 郑州大学学报(医学版), 2019, 054(002):149-160.

[2]http://www.chinadrugtrials.org.cn/eap/clinicaltrials.searchlistdetail