早期肺癌辅助治疗：奥希替尼获批之后，化疗可以被取代吗？

2021年4月，奥希替尼的传奇继续续写，作为首个EGFR突变NSCLC患者术后辅助靶向治疗的药物在中国获批适应症。有趣的是，这次获批的适应症是严格按照前期ADAURA研究的入组要求限定的，即“用于 IB-IIIA 期存在表皮生长因子受体（EGFR）外显子 19 缺失或外显子21（L858R）置换突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗”。

来源：奥希替尼说明书

适应症中特别提出：“患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。”这不禁令人联想到ADJUVANT、EVAN、EVIDENCE等，一系列辅助靶向与辅助化疗的头对头研究取得阳性DFS结果，随之而来的一个关键问题也就浮出水面：

问题二：辅助化疗的地位是否可以被取代？

之前推送的文章里已经强调过，与ADJUVANT研究不同，ADAURA研究并非想解决去化疗的问题，而是想探讨在标准辅助化疗后加入靶向治疗，是否可以进一步延长患者的生存。

大家可能会反问：为什么辅助化疗是目前公认的方案，但ADAURA研究中却有高达40%的患者没有进行辅助化疗呢?

首先，ADAURA研究中是否接受辅助化疗是随机分组之前的行为，由医生和患者共同决定治疗方案。

其次，再来看下2020年WCLC上披露的ADAURA研究接受辅助化疗患者的详细数据。

ADAURA研究接受辅助化疗患者的基线特征，参考文献[1-2]

从分期和年龄因素来看，分期越晚、年龄更小的患者，通常会接受更积极的辅助治疗[1]；从地域因素来看，中国患者接受辅助化疗的比例高于全球其他地区[1-2]。

从真实世界来看，据国外研究报道，52%的患者无法接受辅助化疗，其中患者拒绝占12.6%，并发症占11.9%，合并症或术后复发延迟占8.4%，较差的PS占 7%，而且1/3~1/2的患者并不能按照计划完成规定的治疗[3-4]，这也恰恰反应了辅助靶向治疗这种低毒药物选择的必要性。

从上述数据可知，确实有部分患者由于各种原因无法接受辅助化疗。考虑到中国的ADJUVANT研究、EVAN研究、EVIDENCE研究均显示出辅助靶向治疗相较于辅助化疗获得明显的DFS获益；而且ADAURA研究中无论是否进行辅助化疗，均显示可从奥希替尼治疗中获益，因此国内很多学者在思考“术后患者是否还需要辅助化疗”。

针对这一问题，可从以下三点进行分析：

一、辅助化疗地位确定的依据：

2008年，LACE合作组开展的一项荟萃分析[5]汇总了5项试验最大规模的辅助化疗试验、共计4584例患者，分析显示完全切除NSCLC患者术后接受辅助含铂化疗可将5年OS率提高5.4%，由此奠定辅助化疗的地位。

OS受益随疾病分期而变化（ IA期HR = 1.40; 95％CI，0.95-2.06; IB期HR = 0.93; 95％CI，0.78-1.10; II期HR= 0.83；95％CI，0.73-0.95；III期HR =0.83；95％CI，0.72-0.94），参考文献[5]

虽然5.4%从数值上并没有提高很多，但细看入组基线特征可以发现，纳入患者中IA期347例、IB期1371例、II期1616例、III期1247例，其中 I期患者占比高达37.5%，而I期NSCLC患者本身的5年OS率就很高，以较高比例纳入全人群分析会“稀释”该治疗模式的疗效，由此推测辅助化疗在II~III期NSCLC患者的疗效可能被低估了。

二、ADAURA研究中，辅助化疗对同一分期的治疗组/对照组疗效影响存在差异

对于ADAURA研究[1]，将同一分期接受与未接受辅助化疗的两个KM曲线进行合并，可以发现有意思的现象。

此为动图，请耐心观看

对于IB、II和IIIA期患者，辅助化疗对于奥希替尼治疗组的趋势影响微乎其微；但对于安慰剂组，接受辅助化疗可显著改善DFS。

从机制的角度来说，术后辅助治疗目的是清除微小残留病灶（MRD），无论化疗还是靶向治疗其实都是为了清除MRD。上述结果提示，辅助化疗确实可以清除MRD，但辅助化疗叠加辅助靶向是否可以更深度的清除MRD呢？从目前结果似乎并不能得出确切的结论。当然，数据的成熟度也可能在很大程度上影响这一结果。

三、辅助化疗也需要人群细分

提及ADJUVANT研究，大家可能对于吉非替尼DFS获益遗憾未转化为OS获益的疗效结果更为熟悉，其实该研究的事后分析结果更值得大家思考。

为了更精准的预测和区分不同辅助治疗方案的最佳获益人群，研究者基于ADJUVANT研究中的患者基线样本，采用大panel进行NGS检测并对肿瘤基因组学数据进行全面、深入的分析，最终构建出指导辅助治疗临床决策的工具：MEDUSA综合评分模型 [6]。

通过研究分析，最终鉴定出：TP53，NKX2-1,CDK4, MYC以及基因RB1是潜在预测辅助治疗疗效（DFS）的生物标志物，其中RB1突变提示患者更倾向于从VP的辅助治疗方案中获益，而TP53基因第4、5外显子突变、NKX2-1,CDK4和MYC基因扩增则可能提示患者将从辅助EGFR-TKI吉非替尼的靶向治疗中获益。

潜在预测辅助治疗疗效（DFS）的生物标志物，参考文献[6]

通过鉴定的生物标志物，构建MEDUSA综合评分模型，依据评分将患者分为3组：吉非替尼高度敏感组（SG）、吉非替尼中度敏感组（MG）和VP敏感组（VP），确定评分结果对生存结果的影响。

MEDUSA评分对DFS结果的影响，参考文献[6]

虽然通过单一生物标志物分组指导治疗存在局限性，但确实给辅助化疗提供了探索方向，有望在临床更好指导辅助化疗的精准治疗。

综上所述，就目前研究结果来看，辅助化疗的地位虽然受到了一定程度的“动摇”，仍然是一种不可或缺的辅助治疗手段。

一方面，无论ADAURA研究还是奥希替尼获批的适应症，依旧是在肯定辅助化疗地位的基础上加入辅助靶向治疗，如果要挑战辅助化疗地位至少要得到不劣于化疗5年OS率的结果再说。另一方面，目前已披露的ADJUVANT研究、EVAN研究、EVIDENCE研究或阴性OS结果，或OS数据未成熟，要想从根本上“挑战”辅助化疗的地位可能还有很长的路要走；

此外，在精准治疗时代，化疗药物虽为细胞毒性药物，但化疗的“精准治疗”可能也会带来一些助益和突破。希望随着更多研究数据的公布、更优治疗模式的探索，临床可以进一步突破辅助治疗的瓶颈。

（未完待续）

参考文献：

1.2021 WCLC, OA06.04

2.奥希替尼说明书

3.Chouaid C et al. Lung Cancer.2018;124:310~316.

4.Alam N et al. Lung Cancer. 2005;47:385-394.

5.Pignon JP, et al. J Clin Oncol.2008;26:3552-9.

6.Yi-Long Wu, et al. A comprehensive model ofgenetic-features predicts outcome of personalized adjuvant treatment inresected EGFR-mutant stage II-IIIA NSCLC: Results from a phase III trial (CTONG1104-ADJUVANT）.2019 ESMO.