华领医药首创糖尿病新药联合二甲双胍III期研究达到主要终点

7月1日，华领医药公布其在研全球首创新药双重机制葡萄糖激酶激活剂（GKA）dorzagliatin（HMS5552）与二甲双胍联合用药III期注册临床研究（HMM0302）的24周结果的核心数据。

在24周随机、双盲、安慰剂对照试验中，HMM0302顺利达到了主要疗效和安全性终点，根据HMM0302的试验设计，入组的766名受试者均为服用最大耐受剂量的二甲双胍（≥1500mg/d）仍不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，整个52周治疗期内所有受试者每天服用1500mg二甲双胍（格华止®）作为基础治疗，并以1:1的比例随机接受每日两次75mg dorzagliatin或安慰剂口服治疗。24周研究数据显示，dorzagliatin能够快速起效，有效及持续降低受试者的血糖水平，24周时HbA1c较基线降低1.02％，显著优于安慰剂对照组的0.36％（最小二乘法平均值，p值＜0.0001）。

根据美国糖尿病协会（ADA）制定的HbA1c低于7.0%的治疗达标标准，该项研究的dorzagliatin与二甲双胍联合用药的受试者的24周达标率为44.4%，而只服用二甲双胍的受试者的则为10.7%。与安慰剂对照组相比，dorzagliatin治疗组的HOMA2-β和HOMA2-IR指标以及餐后两小时血糖值和空腹血糖值也在统计学意义上显著改善。同时在24周治疗期内，dorzagliatin持续显示良好的安全性和耐受性，低血糖（血糖低于3.0mmol/L）发生率低于1%，没有与药物相关的严重不良反应或严重低血糖事件发生。

HMM0302的24周正面结果，有力支持了在研dorzagliatin在二甲双胍足量治疗失效的2型糖尿病患者中的治疗潜力。目前，华领医药已处于商业化dorzagliatin的前夕。据悉，HMM0302的后28周为开放治疗期，目前正在进行中，华领医药预期将在2020年底发布HMM0302的52周核心数据之后，筹备向国家药品监督管理局递交申请，已在有条不紊地进行相关准备工作。

作为全球最为流行的慢性疾病之一的糖尿病，其主要治疗方法包括口服药物治疗和胰岛素治疗等，从药物类别来看，国内市场仍是传统药物如胰岛素类、双胍类和α-葡萄糖甘酶抑制剂类等占据了大部分市场份额，当中二甲双胍属于全球一线的口服降糖药物，早在2010年已被中国糖尿病指南确定为首选用药。

尽管现在有如此多的降糖药物，但大都未能触及葡萄糖敏感性降低和胰岛素抵抗增加这一2型糖尿病的根源。单纯增加药量大多无法控制胰岛功能的衰退和胰岛素抵抗的增加，不能阻止病程的渐进性退变性恶化，还可能导致诸如眼病、心脑血管疾病或认知障碍等众多糖尿病并发症，落入治标而不治本的不良循环。

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作为“葡萄糖传感器”，分布在人体胰腺的α、β细胞和肝脏中的葡萄糖激酶（GK）已被验证在人体血糖的稳态调控中发挥着核心作用。2型糖尿病患者的GK表达量或活性下降，无法及时启动胰岛素等控糖激素的分泌，对于血糖变化的感知不再敏感，胰岛素抵抗增加，这是2型糖尿病的核心病因。

Dorzagliatin的作用机理，正是在于修复GK的葡萄糖传感器功能，从根本上去解决由于GK损伤导致的β细胞恶化而未能正确感知血糖变化的问题。华领医药于药物研发之中并非单纯以HbA1c的下降作为衡量糖尿病治疗的唯一标准，而是创新性地同时考虑降糖和胰岛功能改善这两个维度，探索剂量与胰岛功能的量效关系并确定dorzagliatin的最低有效剂量，以重塑人体血糖的自然稳态平衡而非快速降糖为目的，从多个维度来评价患者的受益情况。

“正如在免疫疗法领域中PD-1抗体药物可以和几十种药物联用改善人体免疫系统对于肿瘤细胞的精准识别的原理一样，dorzagliatin旨在改变糖尿病患者对于血糖变化不敏感的盲态，释放生理机能来达到血糖稳态，有望和现存的8类降糖药物协同增效治疗2型糖尿病”，华领医药创始人、首席执行官陈力博士表示，“dorzagliatin日益丰富的研究成果，不仅仅是为2型糖尿病提供了一个崭新的治疗手段，在基础研究和诊断标准层面上，也有望推动2型糖尿病治疗向精准化和个性化发展”。

就在刚刚过去的6月，华领医药于美国糖尿病协会（ADA）第80届科学年会线上会议公布dorzagliatin单药治疗III期临床试验SEED研究（也称为HMM0301）的24周事后分析数据结果。随后还公布SEED研究成功完成，揭示了dorzagliatin于52周治疗期间能够快速起效并且长期、安全和稳定地降低患者的糖化血红蛋白（HbA1c），并能持续性降低患者的胰岛素抵抗指标和显著改善患者的β细胞功能。这一成功结果使华领医药成为了全球第一家将葡萄糖激酶激活剂（GKA）成功推入III期临床研究的公司，引发了业界和市场的极大关注。

陈力博士表示，“dorzagliatin的I期到III期临床研究从设计、执行到管理，都是按照国际标准进行，为的是让受试者用上放心药”。今年以来，华领医药已顺利完成了三项I期临床研究，分别揭示了dorzagliatin与DPP-4抑制剂西格列汀（HMM0111）和SGLT-2抑制剂恩格列净（HMM0112）联合用药协同增效治疗2型糖尿病的潜力，以及dorzagliatin用于肾功能受损的2型糖尿病患者的前景（HMM0110）。

恰如其对于推进“dorzagliatin+”战略以及建设血糖稳态科学平台的执着，华领医药希望将dorzagliatin打造成为基石药物，通过系统性探究2型糖尿病患者的发病原因和疾病状态，采用单药治疗或是将其与当前一线以及新型口服降糖药物各自的优势有机结合，有望为2型糖尿病患者带来崭新的个性化的治疗方案。