首都医科大学宣武医院在《eLife》发文阐释关节软骨干细胞的来源及分化机制

4月5日，首都医科大学宣武医院葛献鹏团队在国际学术期刊《eLife》发表了题为“NFATc1 marks articular cartilage progenitors and negatively determines articular chondrocyte differentiation”的研究论文。该研究首次发现NFATc1基因在关节软骨干细胞中表达，并以NFATc1为分子标记，在空间位置上对关节软骨干细胞的来源进行了新的阐释；同时鉴定NFATc1是调控关节软骨干细胞分化的关键基因，抑制NFATc1单个基因足以诱导干细胞自发性软骨分化。该研究通过eLife传统peer-review过程发表，被杂志选为“eLife digest”作重点推介，eLife还同步刊发了厦门大学许韧教授团队的专家述评 “Where it all started”，对该研究发现的意义进行了阐释。宣武医院葛献鹏团队张帆、王媛媛为论文共同第一作者，葛献鹏副教授为通讯作者。

人类身体依靠大约300个不同类型的关节行使着赖以生存的各种活动，包括咀嚼说话、运动行走、手臂活动等。关节软骨是关节内骨骼表面的一薄层白色组织，在关节活动过程中起到传导、吸收、缓解应力的作用，并通过分泌相关蛋白质起到润滑关节的功能。包括遗传、外伤、炎症、衰老等在内的多种因素均能破坏关节软骨的完整性，引起骨关节炎等多种疾病。目前，临床上对骨关节炎和关节软骨的缺损修复尚缺少理想的治疗方法，根本原因之一是对关节软骨形成的基本机制仍缺少深入理解，特别是关节软骨干细胞的来源及分化机制尚不明确。

eLife digest（左）及专家述评（右）对本研究发现的意义进行阐释

葛献鹏从事骨关节炎与软骨生物学研究十余年，该项研究承接其在哈佛医学院研究期间的原创性发现：NFATc1和NFATc2通过相互补偿的机制在关节韧带及其附丽点处的干细胞中抑制骨软骨瘤的发生；NFATc1和NFATc2双基因敲除小鼠能够模拟人多发性骨软骨瘤的病理变化和临床特点，且NFAT基因失减的剂量能够决定骨软骨瘤的数量和大小，并以此提出了骨软骨瘤发病的新机制（Ge et al., JCI Insight 2016, 杂志特色论文）。在此基础上，葛献鹏团队进一步研究发现，NFATc1在正常关节软骨干细胞中也表达且NFATc1表达的干细胞在关节发育早期位于关节原基的侧翼，随着发育逐渐形成所有关节软骨细胞，从而在空间位置上进一步明确了关节软骨干细胞的来源。研究还发现，NFATc1随着关节软骨细胞的分化和成熟表达逐渐降低，在干细胞中删减NFATc1足以引起自发性软骨分化，而高表达NFATc1则抑制软骨细胞分化。机制上，作者发现NFATc1负调控软骨特征性基因Col2a1的转录。综上，该项研究首次发现NFATc1在关节软骨干细胞中表达，并以NFATc1为分子标记进一步明确了关节软骨干细胞的早期来源，同时发现NFATc1是决定关节软骨细胞分化的关键基因。此外，葛献鹏课题组于2023年1月在Cell出版社综合性期刊Heliyon发表研究论文，报道了NFATc1在人和小鼠骨膜干细胞中高表达 （Wang et al., Heliyon 2023）。这些系列研究鉴定了一类以NFATc1为分子特征的新型骨骼干细胞，对此类干细胞的进一步深入探索，将对理解包括骨关节炎在内的骨骼疾病、开发新型治疗方法和药物具有指导作用。

该研究得到了哈佛医学院副教授Tony Aliprantis（目前任职于Flagship Pioneering Medicines），口腔健康北京实验室，宣武医院口腔科，国家、北京市和首都医科大学自然科学基金及宣武医院“汇智人才工程“的支持。