【新药进展】全球乙肝新药进展(更新至2023年10月，含AASLD2023新药进展，独家整理)

编者按：为帮助大家更准确及时地获取全球乙肝新药最前沿信息，肝霖君结合10月Hepatitis B Foundation网站乙肝新药表单更新，查询各大药企官网更新的产品管线信息和相关网络资料以及AASLD2023大会摘要中的乙肝新药报道做了系统整理，并汇总了慢乙肝新药与新药联合、新药与现有药物联合治疗的临床研究进展。

本期表单更新有：新增处于临床前研究阶段的进入抑制剂A7387、腺嘌呤碱基编辑器ABEs、PD-L1抑制剂ALG-094103以及基因治疗药物HBVZ10。治疗性疫苗CLB-3000进入临床I期。

新药联合治疗的探索明显加速，包括新药与新药联合、新药与现有药物的联合。许多新药单药在I期或II期研究中未达到主要疗效目标，企业便积极开始了不同联合治疗方案的探索。这也将是未来乙肝全面临床治愈的必要策略。

新药相关联合用药临床研究汇总

部分新药进展

01

A7387

A7387是Albireo Pharma开发的一款口服进入抑制剂，目前处于临床前研究阶段。其抑制人NTCP的IC50值为3.4 nmol/L，抑制人肝细胞中HBV感染的IC50值为13.5 nmol/L，在不同物种的PK研究中均显示出良好的生物利用度。该产品可用于HBV/HDV感染和胆汁淤积性疾病的治疗。

02

ABEs

ABEs是Beam Therapeutics开发的一款腺嘌呤碱基编辑器，目前处于临床前研究阶段。gRNAs与ABE配对会导致HBV基因的错义突变或破坏HBV基因组的调控元件。临床前研究显示ABEs有效减少了HBV感染的HepG2-NTCP细胞和原代人肝细胞中的病毒标志物；在HBV-circle小鼠模型中，静脉注射ABEs导致HBsAg完全清除，血清HBV DNA持续大幅降低；在HBV感染的人源化小鼠中，ABEs给药后HBsAg持续降低1 log（90%），血清HBV DNA持续降低1.3 log（90%）。

03

ALG-094103

ALG-094103是Aligos Therapeutics开发的一款新型肝靶向PD-L1小分子抑制剂，目前处于临床前研究阶段。与同类药物ALG-093702（肝靶向）和INCB086550（非肝靶向）相比，ALG-094103具有相似的体外效价和显著更高的口服生物利用度。

04

HBVZ10

HBVZ10是HBVtech开发的一种新型HBV候选药物，使用优化的AAV载体将人anti-HBs基因递送到肌肉细胞中，只需注射一次就能持续表达高水平的anti-HBs，目前处于临床前研究阶段。HBVZ10通过阻断新发感染介导的cccDNA补充来降低细胞和血清HBsAg水平。在HBV感染的嵌合小鼠中，于感染后不同时间点给予HBVZ10联合12周ETV治疗，所有治疗小鼠的anti-HBs水平达到并维持> 100,000 mIU/mL；存活较长时间的11只小鼠中有8只实现了血清HBsAg清除，实现血清HBsAg清除小鼠的肝内HBsAg、cccDNA水平也降低了3 - 4 log。

05

CLB-3000

CLB-3000是ClearB Therapeutics研发的一款治疗性疫苗，目前在澳大利亚进入临床I期阶段（ACTRN12623000841673）。这是一项开放标签Ib期研究，旨在评估多剂量CLB-3000对慢乙肝患者的安全耐受性、免疫原性和抗病毒活性。

06

GSK3228836 + PEG IFNα + NA

GSK3228836（GSK836）是由GSK Biologicals和Ionis Pharmaceuticals 共同研发的一款反义寡核苷酸药物，目前处于临床III期阶段。GSK836 + PEG IFNα + NA的IIb期临床研究B-Together在本次AASLD大会摘要上公布了最新数据，核苷经治患者采用GSK836治疗24周或12周后序贯PEG IFNα治疗24周实现HBsAg清除且HBV DNA阴转的比例分别为22%和17%，停药24周后这一比例分别为9%和15%。GSK836序贯PEG IFNα治疗显著降低了GSK836治疗的复发率，且更早序贯PEG IFNα，复发率更低。

07

JNJ-3989 + NA ± JNJ-6379 + PEG IFNα

JNJ-3989是Arrowhead Pharma和Janssen共同研发的siRNA药物，目前处于临床II期阶段；JNJ-6379是Janssen研发的一款衣壳抑制剂，现已停止开发。初治HBeAg阳性（大部分为免疫耐受期）慢乙肝患者接受JNJ-3989 + NA ± JNJ-6379治疗36 - 52周后序贯联合PEG IFNα治疗12周HBsAg相比基线平均下降3.61 log10 IU/mL，15%的患者实现HBeAg清除；随访24周结束时HBsAg相比基线平均下降2.92 log10 IU/mL。研究期间19%（10/54）的患者出现至少一次的HBsAg清除，其中70%（7/10）在最后检测时间点维持HBsAg清除。