国际肺癌日｜肺癌治疗极简史：从蒙眼打靶到精确制导

今年9月，在由国际肺癌研究协会举办的2021年第22届世界肺癌大会上，近年来在晚期肺癌治疗中一路“乘风破浪”的PD-(L)1抗体药物，再度成为最耀眼的明星。

包括本土创新药企基石药业的舒格利单抗（抗PD-L1单克隆抗体）在内的多款PD-(L)1公布了一线治疗IV期非小细胞肺癌（NSCLC）的最新研究数据。PD-(L)1作为肺癌免疫治疗方案中已经取得极大成功的一种，更多新药的研发上市，意味着相关患者群体将获得更大的生存希望。

据国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC)发布的最新全球癌症统计报告，在2020年，全球癌症死亡病例996万例，其中肺癌180万例，远超其他癌症类型。

在中国，2020年有300万人死于癌症，其中71万是肺癌——相当于平均每45秒就有一个生命因肺癌而消逝。

△图片来自人民视觉

肺癌为什么难治？一方面，癌细胞虽然是因基因突变而“黑化”的人体细胞，毕竟仍是人体细胞，要消灭它们，几乎注定是“杀敌一千，自损八百”；另一方面，癌细胞比正常细胞生长更快、适应力更强，还会欺骗人体免疫系统。或许正因如此，美国肿瘤家悉达多·穆克吉在《众病之王：癌症传》中写道：“癌是我们自身的一个更完美的版本。”

肺癌类型的复杂性，也给药物研发设置了不小的障碍。根据肺癌细胞的形态特点，可以分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），后者约占所有肺癌的85%，其中又包括腺癌、鳞癌和大细胞癌。而根据基因突变的不同，肺癌的亚型还可以进一步划分。因此可以说：肺癌不是一种疾病，而是多达几十种病的组合。

从上世纪30年代第一例成功的肺叶切除术至今，肺癌治疗理念不断进步，在传统的手术切除病灶和放疗、化疗之外，还发展出了更加精准的分子靶向治疗和免疫疗法。尤其是以PD-(L)1为代表的免疫疗法，更是在近几年让肺癌治疗发生了革命性的变化。

尽管当前肺癌死亡率仍居高不下，但晚期患者的生存期正在逐渐延长，生活质量不断提高，带癌生存超过5年、10年的患者越来越多。

肺癌是一种古老的恶疾，我国古代就有“胸中气满，喘息不便，内痛引肩项……十月之内死”的记录，从“十月之内死”，到如今还能搏上几个回合，与肺癌的战斗虽然前路漫漫，现代医学至少已经让我们看到了一线曙光。

肺癌治疗“三驾马车”：手术、放疗、化疗

通过手术治疗肺癌的尝试最早可追溯到19世纪，但直到1933年，才第一次获得真正意义上的成功：一名48岁的美国医生患上支气管鳞状细胞癌，华盛顿大学巴恩斯医院外科医师Evarts Ambrose Graham为其实施了开胸手术，将病变的肺叶全部切除。打开胸腔极易导致感染、大出血或呼吸衰竭，但Graham胸有成竹，十多年前，他参加“西班牙大流感”防治时，发明了一种通过扎紧肺门来阻挡空气进入肺部以防止感染的方法，在这次手术中，他如法炮制，结果大获成功。术后，那名医生奇迹般地又活了30年。

不可否认，这次成功存在许多偶然，但它第一次验证了手术治疗肺癌的价值。人一共有五片肺叶，对于肺功能正常的患者，即使切除一片，其它肺叶也可以通过代偿性膨胀，逐渐弥补一部分肺功能。8年后，在中国北京，协和医院也完成了全肺切除的“亚洲第一刀”。

直到今天，手术切除仍是早期肺癌最直接有效的治手段，最初的开胸手术也逐步发展到胸腔镜微创手术，以减轻创痛，降低感染风险。对于相对早期的肺癌，通过手术完全切除癌肿、临近组织及局部转移淋巴结，配合放疗、化疗等综合治疗，理论上可以实现根治。

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而放疗，是利用高能射线来攻击癌细胞，包括传统光子放疗、新型质子和重离子放疗。

放疗的历史，要从20世纪初说起。

1895年，德国人伦琴发现了X射线，这一发现很快引起了医学界的关注。1898年，居里夫妇发现了放射性元素镭，为放射性治疗奠定了基础。仅在数年后，医学界就开启了用X射线治疗肿瘤的先河。1934年，法国放射学家Henri Coutard针对治疗剂量、时间、模式和防护措施等问题，提出了系列解决方案，正式让放疗成为一种癌症治疗手段。

对于不适合手术的早期肺癌，或肿瘤太大无法直接手术，或针对转移性病灶，放疗是常见的治疗选择。而在手术后进行放疗，也可以消灭残存的癌细胞，降低复发率。

由于放射线的无差别攻击，在杀灭癌细胞的同时，也会对周围的健康细胞造成伤害，因此经常会出现疲劳、恶心、体重下降、皮肤损害等副作用。为减轻副作用，现代放疗越来越强调精准打击，以降低健康细胞受辐射的剂量。

如果说手术切除肺叶是“断臂求生”，放疗是“玉石俱焚”，那么化疗就堪称“以毒攻毒”。

化疗是将化学药物通过口服或静脉注射进入体内，随着血液循环到达全身，以抑制癌细胞增殖，逐步消除癌症病灶。

两次世界大战中臭名昭著的化学武器芥子气，意外地让医学专家获得了“灵感”，他们发现中毒者体内的白细胞数量显著下降，芥子气似乎对细胞分裂具有抑制作用。20世纪40年代，氮芥（将芥子气中的硫变换为氮）被用于治疗淋巴瘤，取得了短暂的疗效。到了60年代，目前NSCLC常用的大部分化疗药物（如长春碱、顺铂等）都已被发现。

化疗是一种系统性的治疗手段，相比只限于局部治疗的手术和放疗，具有独到的优势。对于发生远处转移的晚期肺癌患者，化疗是最重要的治疗手段之一。此外，化疗也可以作为手术的辅助，用于术前缩小肿瘤体积、术后杀灭遗留癌细胞。

不过，化疗药物在杀死快速分裂的癌细胞时，也会对其他细胞造成伤害，如毛囊细胞、造血干细胞、消化道上皮细胞，接受化疗的患者往往会出现脱发、腹泻、免疫系统受损等副作用，化疗药物用得太少，杀不死癌细胞，用得过量，会对患者造成严重的额外伤害，甚至导致死亡。因此，化疗剂量和疗程必须严格控制。

分子靶向药：精确狙击癌细胞

肺癌治疗的传统“三驾马车”——手术、放疗和化疗——为延长患者生命做出了巨大贡献，但它们各自的局限性也一目了然：很多肺癌患者确诊即晚期，手术虽然可以切除原发病灶，但对转移的癌细胞无能为力；放疗和化疗虽然威力巨大，其副作用也让人“投鼠忌器”。

如果把癌症治疗比作射击，直到致癌基因的发现，才算是摘下了蒙在射手眼睛上的纱布，并为其装上了瞄准镜。

关于致癌基因如何露出真容，通过著名的“费城染色体”典故可见一斑：

1960年，在美国费城的宾州大学，研究人员发现，慢性粒细胞白血病患者的第22号染色体比正常人的要短一截。缺失的部分去了哪里？此后30年，多位科学家接力“破案”，揭开了真相：22号染色体缺失的部分，易位到了9号染色体，易位导致两条染色体上各有一个基因断裂，组合成新的基因（BCR-ABL融合基因），正是这个新的基因，引发了慢性粒细胞白血病。BCR-ABL也为靶向药物研发指明了方向，2001年，首个针对该靶点的药物伊马替尼获得FDA批准，由此开辟了分子靶向药治疗癌症的新时代。

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随着各种癌症在基因层面找到致病原因，相关靶向药物的研发风生水起。靶向药物进入人体后，会精准地作用于致癌位点，从而特异性地消灭癌细胞而不影响周围正常组织细胞。

在肺癌治疗领域，近十多年里，针对EGFR、ALK、ROS1、RET、MET等基因突变，已有多种靶向药物上市或进入临床。由于靶向药物发挥出的可观疗效以及毒副作用的可控，如今，先检测基因突变类型，再优先选择相应的靶向药物，已经成为晚期NSCLC治疗的标准流程。

肺癌患者不同基因突变发生的比例参差不齐，无形中充当了药物研发的指挥棒——中国NSCLC患者中，EGFR的发生率最高，占比约为40%，针对该靶点的药物也相对较多——对于发生率较低的罕见靶点，如RET、ROS1，其靶向药物研发进展更值得关注。

RET基因突变约占NSCLC患者的1%-2%，中国每年新增患者约1.1万人。就在今年3月，国内首个选择性RET抑制剂普拉替尼获国家药监局批准，该药也是基石药业开发的产品，用于二线治疗（既往接受过铂类化疗的）RET阳性晚期NSCLC患者。今年9月，基石药业在2021世界肺癌大会首次公布了普拉替尼一线治疗中国RET阳性NSCLC患者的数据：既往接受过铂类化疗的患者，客观缓解率(ORR)为66.7%；未接受过系统性治疗的患者，ORR为80%。该项研究获得了著名肿瘤学家吴一龙教授的肯定。他表示，普拉替尼填补了国内RET融合阳性NSCLC患者的治疗空白，最新研究数据不仅进一步验证了其在二线治疗的确切疗效和良好安全性，还在一线治疗中显示了更好的抗肿瘤活性，并且没有新的安全性信号。据悉，基石药业正计划向国家药监局递交这一新适应证的上市申请。

ROS1基因突变发生率约为2%-3%，中国每年新增ROS1阳性NSCLC患者约2万名。目前国内获批针对ROS1阳性的药物，仅辉瑞旗下的克唑替尼一款。最近在2021进博会首次亮相的洛拉替尼(lorlatinib,曾用名:劳拉替尼)，是基石药业与辉瑞公司共同开发的一款第三代ALK/ROS1靶向药，在国内的临床试验申请已被国家药监局受理，如果试验成功并获批上市，有望为ROS1阳性晚期NSCLC患者提供新的治疗选择。

免疫治疗炙手可热

过去十多年里，尽管靶向药物已经让许多肺癌患者显著获益，但仍有一部分患者不适合靶向治疗，或是在服用靶向药物后出现新的突变，产生耐药性。对这些患者而言，免疫治疗是一个新的重要选择。

癌症免疫治疗，顾名思义就是通过激发和增强机体的免疫功能或调节其免疫状态，以达到控制和杀灭癌细胞的目的。

免疫治疗的历史，最早可追溯到100多年前。美国纽约的外科医生William Coley，曾试图用高温杀死的细菌刺激免疫系统，从而对抗恶性肿瘤。Coley发现，一些在癌症术后感染的患者，存活的时间似乎更长，他由此推测，病原体在机体内激发的免疫反应，或许也会对肿瘤造成影响。Coley的大胆探索，使他获得了“肿瘤免疫治疗之父”的称号。

从20世纪初到21世纪第二个十年，关于人体免疫系统的研究不断深入，为肿瘤免疫治疗的开展奠定了基础。目前，靶向肿瘤微环境免疫抑制的疗法已经取得不小的成功，最有代表性的就是靶向PD-(L)1通路的免疫检查点抑制剂。

免疫系统中的“游骑兵”T细胞，负责在人体中发现并清除威胁。PD-1和PD-L1这两种蛋白质，好比一组对答口令，T细胞对目标细胞例行检查时，会释放PD-1，如果对方以PD-L1回应，T细胞就会发放“好人卡”，反之则立刻将其歼灭。不幸的是，癌细胞也掌握了这套口令，遇到T细胞也会释放PD-L1来“瞒天过海”。

△图片来自视觉中国

PD-1和PD-L1抑制剂的作用，就是阻断PD-1和PD-L1的对答，PD-L1抑制剂则用于破坏癌细胞的PD-L1蛋白，它们共同的目的，就是让癌细胞无法躲避T细胞的制裁。

上世纪90年代，PD-1和PD-L1以及它们在癌症治疗中的意义，先后被日本免疫学家Tasuku Honjo和华人科学家陈列平发现，两位科学家因此分别获得2018年诺贝尔生理学或医学奖和2014年的肿瘤免疫学界顶级大奖——以“肿瘤免疫治疗之父”的名字命名的William Coley奖。

PD-(L)1掀起了癌症免疫治疗的新浪潮。截至目前，国内已有多款针对肺癌的PD-(L)1药物上市，并且还有大量新药蓄势待发。其中，由基石药业自主研发的舒格利单抗（抗PD-L1单克隆抗体）近来备受关注。

PD-(L)1抗体从晚期肺癌二线治疗迅速扩展到一线，联合治疗也收疗颇丰。然而这些进展基本都是针对IV期肺癌，I期和II期仍以手术治疗为主，处于两者之间的III期NSCLC，尤其是不可手术的患者，存在严重未满足的临床需求。今年9月，基石药业披露了舒格利单抗针对III期NSCLC的临床研究结果，无论同步还是序贯放化疗后的患者均显示出临床获益。舒格利单抗也成为全球首个显著改善同步或序贯放化疗后无疾病进展的III期NSCLC无进展生存期的PD-(L)1单抗。

此外，舒格利单抗还进行了中国首个同时覆盖鳞癌和非鳞癌的一线治疗NSCLC的III期临床试验。NSCLC中的鳞癌和非鳞癌，由于病理组织不同，治疗方案也截然不同。当前大部分已获批一线治疗IV期NSCLC的PD-(L)1抗体，临床试验均是将两种类型的NSCLC分为两个研究组。基石药业在舒格利单抗+化疗一线治疗IV期NSCLC的研究中，创新性地将鳞癌与非鳞癌放在同一个临床试验，使得需要两个大型III期临床研究才能得到的结果，在一个III期研究里达成，大幅节省了研发成本和时间。

目前，国家药监局已受理上述两项适应证的上市申请。如果审批通过，舒格利单抗有望成为全球第一个同时覆盖III期和IV期NSCLC全人群的PD-(L)1单抗。

据统计，全球正在临床试验的PD-(L)1项目超过100个。而在免疫检查点抑制剂之外，肿瘤免疫疗法还包括溶瘤病毒、肿瘤疫苗、免疫细胞疗法、细胞因子和非特异性免疫激活剂等。今年11月是第20个“全球肺癌关注月”，11月17日还是“国际肺癌日”，在全世界医学专家和医药行业人士的持续努力下，未来肺癌治疗的故事将如何续写，不妨拭目以待。

参考资料：

• 李治中 《深呼吸：菠萝解密肺癌》 清华大学出版社 2018；
• 菠萝 《癌症·真相》 清华大学出版社 2015；
• [美] 悉达多·穆克吉 《众病之王：癌症传》 中信出版社 2013；
• 生物世界 《2020最新全球癌症数据：乳腺癌取代肺癌，成为全球第一大癌，中国年癌症死亡人数突破300万》https://mp.weixin.qq.com/s/HIlS8rAI0Q1zb8mxVAAtOQ
• 南山呼吸 《1933年人类第一例肺癌手术取得成功》https://mp.weixin.qq.com/s/EKlEWHyZCrUqZ8P1nrwt3g
• 澎湃新闻 《随着癌症专家研究和知识水平的提高，致癌物名单越来越长》https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_5273726
• 中国抗癌协会肺癌专业委员会 《当放疗遇上免疫治疗》 https://mp.weixin.qq.com/s/zeUBrC1qm-U-70tsTzL6UQ
• Nature Portfolio 《对癌战争：化疗的“毒”历史》https://mp.weixin.qq.com/s/Sg9sNKps8U5pl4L04oxqnA
• 生物谷 《针对PD-1的免疫检查点疗法（2018年诺贝尔生理学或医学奖）最新研究进展》https://www.bioon.com/article/6728178.html
• 知识分子 《专访陈列平：更好的抗癌药已经到来》 https://mp.weixin.qq.com/s/vJhy3S8NTUQnoOCL34gHcw
• 知识分子 《费城染色体和基因融合的发现 ——开启靶向药物治疗肿瘤的新时代》http://www.zhishifenzi.com/depth/depth/5231.html
• 医药笔记 《基石药业舒格利单抗：首个覆盖晚期NSCLC全领域的PD-(L)1抗体》https://mp.weixin.qq.com/s/cKAjwedFAwHih_qw8q7hvw
• 医药笔记 《基石药业WCLC首次公布普吉华®肺癌一线治疗数据，计划提交该适应症NDA》https://mp.weixin.qq.com/s/enbv_0c5ga4xg44F7BCvZg