c-Met抑制剂进入收获期：2款里程碑药物获批上市，国内数十药物临床进行中！

文/药疯

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2020年，c-Met抑制剂进入收获期！在历经已上市药物克唑替尼和卡博替尼的多靶点开发之后，默克开发的高选择性c-Met抑制剂Tepotinib、诺华开发的高选择性c-Met抑制剂Capmatinib分别在2020上半年于日本、美国地区获批上市！且同时，国内对于该靶点的药物开发已有数十个品种进入临床，沃利替尼已经开发到NDA阶段！c-Met于肿瘤领域的治疗价值即将获得更为全面的临床验证！

1、c-Met/HGF靶点介绍

原癌基因Met编码的c-Met（cellular-mesenchymal epithelial transition factor）是一种具有高度结合性的受体酪氨酸激酶，属于RON亚族，是肝细胞生长因子(HGF)唯一已知的受体。在占据肺癌80%-85%的NSCLC中，3%-5%的患者会出现MET基因扩增或外显子14发生突变。这里对上述两个概念解释下：1）MET14外显子突变，即MET14外显子编码部分的JM域Y1003和c-CblE3泛素连接酶结合位点缺失，从而导致泛素化降低，使MET持续激活；2）MET基因扩增，即MET拷贝数扩增，包括整体染色体重复和局部区域基因的重复。药物开发也主要是关注上述两点。

图1.1：C-MET及其配体HGF的结构域特征（图片来源：NATURE REVIEWS | CLINICAL ONCOLOGY）HGF与c-Met胞外域结合后，会诱导c-Met发生磷酸化，在C端多功能区域募集多种细胞因子，如GAB1(生长因子受体结合蛋白-1)、GAB2等，进一步吸引SHP2、PI3K等分子结合在此，由此激活RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT通路等，从而调控着细胞的生长、迁移、增殖和存活。

图1.2：c-Met/HGF活化通路及部分抑制剂（图片来源：Cancer Treatment Reviews.https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2018.04.008）

2、全球药物开发统计

通过数据库查询，当前针对于c-Met/HGF靶点开发，已上市药物已有4个，分别为2011年上市的克唑替尼（Crizotinib）、2012年上市的卡博替尼（Cabozantinib）、2020上半年的Capmatinib和Tepotinib，适应症以非小细胞肺癌为主；其中，克唑替尼和卡博替尼为多靶点药物，最初并不是以c-Met为靶标上市，而Capmatinib和Tepotinib相对而言却是地地道道的高选择性c-Met抑制剂！NDA阶段的药物，主要为沃利替尼（Volitinib），该品种由国内药企和记黄埔开发，且于2011年授权给AZ进行全球开发，非常值得关注。III期临床阶段的品种，主要为Tivantinib、Refanalin、Sitravatinib，值得一提的是Refanalin，其并不是抗肿瘤药物，适应症为“移植后功能延迟恢复”，这在一定程度上给c-Met抑制剂的开发增加了重要的研究方向。II期/I期临床代表药物≈50个，在此不一一赘述。

表2.1：全球c-Met抑制剂数据统计（临床阶段≥III期）

3、国内药物开发统计

如上所述，国内对于靶点c-Met的开发，进度最快的为Volitinib，由和记黄埔开发，早年即授权于阿斯利康进行全球药物开发，目前已进入到NDA阶段，适应症拟定为非小细胞肺癌。II期品种目前有4个，分别为上海绿谷/上药所的谷美替尼、四川恒康集团的博瑞替尼、东阳光药的宁格替尼、以及正大天晴的AL-2846；对于这4个品种，临床适应症在非小细胞肺癌的基础上，还扩展到胶质瘤、肾癌、肝癌、前列腺癌、甲状腺癌等领域。而进入I期临床的品种相对较多，有十余个，具体品种见下表。

表3.1：国内c-Met抑制剂开发统计

4、国内外c-Met抑制剂代表药物介绍

• FDA批准的高选择性c-Met抑制剂——Capmatinib

2020年5月，FDA批准诺华公司c-Met抑制剂Tabrecta(capmatinib)上市，用于治疗局部晚期或转移性MET外显子14跳跃（METEX 14）突变的NSCLC患者，包括一线治疗初治患者和经治患者。Tabrecta是第一个也是目前唯一被FDA批准专门针对METex14突变转移性NSCLC的疗法！如上所述，METex14突变晚期NSCLC是一种预后极差的肺癌，尚无明确的治疗方案。在美国，每年约有4000-5000例患者被诊断为METex14转移性NSCLC；该品种的上市，无疑极大的满足了这一临床所需！

图4.1：Capmatinib对部分人类激酶和突变型激酶的选择性（图片来源：FDA官网信息）

• 国内NDA品种——沃利替尼

沃利替尼，开发公司为和记黄埔，为高选择性c-Met抑制剂（nM级别），且通过结构优化，大大改善了c-Met抑制剂肾毒性的问题；目前，除主要适应症非小细胞肺癌外，临床还对肾细胞癌（III期）、结直肠癌（II期）、胃癌（II期）、前列腺癌（II期）等进行了开发。自申请临床至今，已有近8年时间；且于2011年，授权给AZ共同开发，而AZ对于该品种的开发也是大面积铺开！

表4.1：Volitinib 全球临床试验部分登记信息

5、小结

综上，即为当前全球c-Met抑制剂的主要开发统计。2020上半年获批的两个c-Met抑制剂，对该领域药物的影响无疑将具有里程碑意义，靶点c-Met到底对于肿瘤领域有多重要，也即将知晓！且高选择性靶向药物的开发，也进一步证明了该领域药物的成熟。随着后续药物在临床过程中对该靶点的不断验证，相信该领域的临床需求必将得到极大的满足，而对于国内尚无该靶点药物上市的环境下，c-Met抑制剂的快速开发，无论对于药企还是患者均为急须，从而解决未被满足的临床需求！

参考资料：1. NATURE REVIEWS | CLINICAL ONCOLOGY. doi:10.1038/nrclinonc.2017.40

2.Targeting the HGF/MET Axis in Cancer Therapy: Challenges in Resistance and Opportunities for Improvement[J]. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2020, 8.

3.MET inhibitors for targeted therapy of EGFR TKI-resistant lung cancer[J]. Journal of hematology & oncology, 2019, 12(1): 63.

4.Known and novel roles of the MET oncogene in cancer: a coherent approach to targeted therapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2018, 18(6): 341-358.

5.European Journal of Medicinal Chemistry. DOI: 10.1016/j.ejmech.2015.12.016

6.Cancer Treatment Reviews.

7.Newport/Pharma projects Date

8.FDA官网

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