国内GLP-1竞争格局及投资逻辑

文/汤泰萌

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慢病用药的投资逻辑与肿瘤药截然不同。由于需要终生服药，患者依从性与价格是慢病用药的两大核心逻辑。从依从性角度，应遵循两条思路，一是能口服不注射，能注射不肌注；二是长效制剂优于短效制剂。从价格的角度，价低者赢得市场，医保的力量不容忽视。

7月31日上午，上海证券交易所科创版股票上市委员会召开2020年第58次审议会议。根据会议结果公告，同意上海仁会生物制药股份有限公司发行上市。仁会生物目前仅有一款上市产品——贝那鲁肽注射液（商品名谊生泰），是全球唯一全人源GLP-1类糖尿病药物。

一

GLP-1的发现

2019年12月，国际糖尿病联合会发布第9版《全球糖尿病地图》，目前全球范围内共4.63亿糖尿病患者，绝大多数为2型糖尿病，相当于11个成人中有1名糖尿病患者。在与糖尿病抗争的历程中，科学家们先后发现了双胍类（盐酸二甲双胍）、磺脲类（格列美脲）、胰岛素类（德谷胰岛素）、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂（西格列汀）、SGLT-2抑制剂（达格列净）等降糖药物。近年来，随着三代胰岛素专利的相继到期，生物类似药竞争导致整个胰岛素销售额出现下降趋势，GLP-1成为整个糖尿病市场的唯一驱动力。GLP-1被誉为胰岛素的“指挥者”。进餐后，GLP-1开始工作，促进胰岛β细胞合成和分泌胰岛素，并抑制胰岛α细胞分泌升糖激素，进而控制血糖浓度。而当血糖浓度低于50mg/dL时，GLP-1“偃旗息鼓”，不再刺激胰岛素的分泌。GLP-1的发现堪称“变毒为宝”。希拉毒蜥是生活在美国西南部的一种动物，被认为是美国本土最毒的蜥蜴。除了其剧毒属性，希拉毒蜥亦被称为动物界的“大胃王”，一次可吃下自身体重一半的饕餮大餐。神奇的是，暴饮暴食并未让毒蜥“发福”。这种现象引起了科学家的注意，并在毒蜥体内发现了Exendin-4的激素（艾塞那肽）。该激素的结构与人体内的GLP-1相似，具备调节体内血糖的能力，却不易被体内的DPP-4代谢，进而发挥降糖功能。艾塞那肽的发现掀起了GLP-1激动剂的上市热潮，大量的资金和人才投入了GLP-1激动剂的研发。利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、贝那鲁肽、利司那肽、贝那鲁肽等相继问世。其中，利拉鲁肽是目前全球累计销售额最高的GLP-1激动剂。

二

利拉鲁肽一枝独秀

利拉鲁肽由丹麦诺和诺德研发，商品名诺和力，2011年在中国上市，2017年经过医保谈判纳入医保目录，价格由723元/支降至410元/支，是目前唯一纳入医保的GLP-1激动剂。纳入医保后，利拉鲁肽迅速放量，2018年销售额达5.3亿元，同比增长76.7%，2019年利拉鲁肽销量进一步攀升，销售额跃升至9.4亿元，同比增长77.4%。根据诺和诺德2019年三季报，利拉鲁肽占据92.8%国内GLP-1药物市场，可谓一枝独秀。

图1 利拉鲁肽在华销售额及增速

与传统降糖药相比，利拉鲁肽不仅可以促进胰岛素分泌，减少胰高血糖素的分泌，而且还有减缓胃排空且抑制食欲的作用。研究显示，利拉鲁肽在降糖的同时，可显著降低体重，尤其是内脏肝脏的重量，这对BMI较大的人群体重下降更加明显。2020年5月14日，诺和诺德的利拉鲁肽获批心血管适应症，适用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件风险。也是目前中国唯一具有降低心血管风险适应症的降糖药物。兴业证券研报指出，“此前糖尿病药物多数只将降血糖作为唯一目标，而利拉鲁肽则是让患者‘心好肾好体重好’，自然受到糖友和医生的热烈欢迎。”

表1 国内GLP-1产品一览

三

利拉鲁肽竞争格局分析

慢病用药的投资逻辑与肿瘤药截然不同。由于需要终生服药，患者依从性与价格是慢病用药的两大核心逻辑。从依从性角度，应遵循两条思路，一是能口服不注射，能注射不肌注；二是长效制剂优于短效制剂。从价格的角度，价低者赢得市场，医保的力量不容忽视。从市场竞争角度分析，早年上市的品种，如艾塞那肽和贝那鲁肽对利拉鲁肽均不构成威胁。艾塞那肽与人GLP-1的同源性仅为53%，具有较大的肝脏毒性和胰腺炎风险，此外每日两次给药十分不方便。贝那鲁肽每日三次的给药亦十分不便。目前市场上主要竞争对手包括瀚森制药的聚乙二醇洛塞那肽和礼来的度拉糖肽，以及潜在的索马鲁肽。由于糖尿病需要终生服药，长效制剂能显著提升患者依从性。聚乙二醇洛塞那肽和度拉糖肽均为长效GLP-1抑制剂。在全球市场，2019年，礼来的度拉糖肽销售额达41.28亿美元，同比增长29%，已超过利拉鲁肽全球销售额。索马鲁肽增长同样迅猛，2019年销售额达16.84亿美元，同比增长467%，这主要得益于口服剂型。诺和诺德在2019年年度报告中表示，Rybelsus（索马鲁肽口服剂型）在第四季度上市，市场反馈令人振奋。从患者依从性的角度，毫无疑问，洛塞那肽、度拉糖肽及索马鲁肽完胜利拉鲁肽，这从全球的销售额可见一斑。尤其值得注意的是，利拉鲁肽2019年全球销售额出现下跌，同比下降22.5%，这对于慢病品种是致命的。慢病品种的逻辑为：慢病——长期治疗——巨大患者存量——超级重磅，这是因为慢病品种需要长期服药，患者存量巨大。即是缺少新增病人，其存量市场也相当可观。但利拉鲁肽销量的下滑反映出超过1/5的患者放弃了利拉鲁肽，转而选择了其他药物。笔者认为，利拉鲁肽未来销量将出现进一步下滑，诺和诺德在全球市场或将押宝于索马鲁肽，以此正面对刚度拉糖肽。但在国内，利拉鲁肽的核心优势仍有价格的优势。考虑到糖尿病为穷人病，（低收入群体的饮食以便宜而美味的碳水化合物为主，更易患糖尿病），低价的利拉鲁肽在国内市场仍有广阔放量空间。

表2 度拉糖肽、利拉鲁肽、索马鲁肽全球销售额（亿美元）

四

国内利拉鲁肽研发

随着利拉鲁肽化合物专利的到期，国内生物制药企业纷纷展开了对利拉鲁肽的研发，包括通化东宝、华东医药、乐普医疗、翰宇药业等。对于投资人而言，一方面需要留意相关标的利拉鲁肽的上市时间，另一方面需要密切关注度拉糖肽和洛塞那肽纳入医保的时间，以及索马鲁肽在华上市时间（2019年12月12日在华申请临床）。通化东宝的利拉鲁肽注射液按15类生物药申报，直接启动三期临床试验。根据公司2019年年报，2019年3月召开全国多中心参加的研究者会，拟在全国39家研究中心开展，2019年4月启动首家研究中心，6月入组首例受试者。华东医药7月7日在同花顺互动平台表示，利拉鲁肽已全面启动2型糖尿病适应症多中心III期临床试验，预计2020年底有望完成，并已正式开展该产品减肥适应症多中心III期临床试验。笔者认为，半年的时候做完三期并上市可能性不大，乐观估计2021年上市。7月16日，乐普医疗发布公告，与成都奥达生物合作开发GLP-1新药LPXT007，该药为度拉糖肽的生物类似药，预计很快申报IND。2019年11月，深圳翰宇药业发布公告，公司利拉鲁肽注射液申报生产的药品注册申请已获正式受理。以申报上市一年为期，瀚宇的利拉鲁肽或于年底获批，首仿上市。

参考文献：

[1]Baynes KC. The evolving world of GLP-1 agonist therapies for type 2 diabetes. The Adv Endocrinol Metab, 2010,1: 61-67

[2]陆菊明.2型糖尿病体重管理的重要性及利拉鲁肽的应用优势[J].中国糖尿病杂志,2014,22(11):1054-1056

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