独家原创|临床药物个体化治疗

博士，教授，主任药师，博士生导师；中国医科大学附属盛京医院药学部副主任。主要社会兼职：中国药理学会治疗药物监测与研究专业委员会副主任委员、中国药理学会药物临床试验专业委员会常委、海医会医院药学专业委员会常委、中国药学会医院药学专业委员会委员、中国药理学会临床药理专业委员会委员、中国药理学会药物代谢专业委员会委员、中国药学会药物评价研究专业委员会委员、辽宁省药学会药物评价研究专业委员会主任委员，《药学进展》编委。

 主要研究方向：药物基因组学、临床药物代谢动力学。主持国家自然科学基金 2 项、国家重大科技专项（子课题）4 项等。在国内外相关杂志发表论文 100 余篇，其中 SCI 收载论文 30 余篇。

肇丽梅

（中国医科大学附属盛京医院药学部，辽宁 沈阳 110004））

1个体化用药背景

随着临床治疗从经验治疗向精准治疗的发展，作为临床治疗重要手段之一的药物治疗备受关注，如何个体化用药已成为临床和药学亟待解决的问题，也是当前研究的热点。临床个体化用药是指依据病人的病理生理特点、遗传因素、环境因素等，制定适合病人个体的给药方案，以实现精准用药，旨在保障患者用药安全、有效和经济。 

目前在药学技术层面，药物基因检测和体内治疗药物浓度监测是临床药物个体化治疗的重要辅助手段，已有相关指南和共识的发布。药物基因检测是通过检测药物不良反应与药效作用靶点、药物代谢酶、转运体等的基因变异，筛选敏感的用药人群；治疗药物监测是监测病人服药后体内药物浓度，根据药动学原理制定（推荐）给药剂量，亦可根据体内药物浓度判定病人用药的依从性及不良反应。药物基因检测与治疗药物监测的结果不是相互独立的指标，在临床用药中通常需要根据病人的临床指征联合进行判断。用药前的基因检测及用药后的治疗药物浓度监测在个体化用药中起到重要作用，而临床药师对于检测·评述·结果的解读及治疗方案的意见是不可忽视的药学服务。 

关于个体化用药从国家层面已经推进实施了多年，但发展不尽人意。近年来随着国家对用药安全的重视，民众对用药有效性、安全性需求的提升，个体化药物治疗发展迅速，但仍存在不同地区、不同医疗机构发展不平衡的现状。2018 年中国医院治疗药物监测开展状况调查结果显示，在已开展治疗药物监测的医疗机构中存在不同程度的治疗药物监测管理、质控、结果解读及个体化方案制定等问题。因此为实现临床个体化用药，亟待建立基于医药联合的规范化、合理化的药学技术及临床药学服务标准模式。

2个体化用药热点及难点

目前临床药物个体化治疗面临的 2 个主要问题：1）如何筛选敏感用药人群？2）如何实现个体化药物治疗？针对上述问题从基础研究到临床实践已有众多研究结果发表，而且随着转化医学的快速发展，基础研究的成果在逐步走向临床，已初步形成了以临床问题为导向的研究模式，即从临床问题出发进行基础研究，再回归临床的闭环。但在良好的研究框架下，临床实践仍然存在着需要临床和药学共同解决的问题。首先关于筛选敏感的用药人群，目前已有大量关于药物基因检测的试剂盒上市，很多医疗机构开展了基因检测项目，但检测的靶基因多为国外相关指南推荐的基因，缺乏基于国内人群的大数据验证，导致了所报告的检测结果与临床治疗产生偏移，不能达到指导临床个体化用药的目的。例如临床常用的抗血小板药物氯吡格雷，需检测 CYP2C19 基因，建议杂合突变者需调整剂量，但临床实际用药中，杂合突变者按照正常给药剂量仍可获得良好的治疗效果。另外，药物疗效的影响往往是多基因作用的结果，单基因检测结果对于个体化用药的贡献尚需商榷；治疗药物监测同样存在这样的问题，即缺乏基于多中心、大数据的中国人有效药物浓度范围，目前多采用国外已有的标准，往往出现一种药物多个有效浓度范围的情况。

3个体化用药研究技术

个体化用药研究技术分为 2 个方面，即检测技术和临床服务。检测技术近年来发展很快：1）高通量测序技术的普及，使基因检测的准确性、覆盖性得到了很大提升，可以更好地解释个体间疾病的差异，提升了检测结果对临床的指导意义；2）液体活检技术也是逐渐在普及的临床检测新技术，尤其在肿瘤领域的作用正在凸显，该技术对病人用药疗效、预后及耐药等方面有良好的指导作用；3）组学技术在临床检测中的作用也越来越受到关注，相对于单组学结果，多组学结果的整合应用为个体化用药提供了新的模式；4）分子影像技术也正在走向临床，用于药动学研究和组织器官的暴露量检测，使靶器官药物检测成为可能。临床服务层面主要为检测结果的解读和治疗方案的制定，基于群体药动学的模型建立、基于生理模型的剂量模型建立、整合多因素的剂量模型建立等，更好地模拟药物体内过程，推荐药物剂量，制定适宜的给药方案，实现个体化药物治疗。

4 未来个体化药物治疗研究建议

随着生物药尤其是单克隆抗体在临床的广泛应用，该类药物的个体化用药已成为关注的重点。关于生物药物的临床应用国家和学会层面出台了相关的管理规定、技术指南和专家共识等，但临床有效性、安全性数据仍较少，为该类药物的个体化治疗提出了新的挑战。除单药治疗外，生物药与化药、生物药与中药等的联合用药情况在临床应用中逐渐增多，其药物相互作用导致的疗效及安全性问题、作用机制等研究具有理论意义和临床意义。

关于个体化药物治疗，医药的多学科诊疗模式已初步形成，但如何结合病人的临床指征解读基因检测、治疗药物浓度结果，确定安全有效的剂量还有很长的路要走。目前相关的研究多为单中心，数据量少，结果缺乏验证。亟待建立基于多中心、大数据的基因检测和治疗药物监测研究，以获得中国人群的靶基因和有效药物浓度范围；整合多因素（包括病人生理病理因素、靶基因、体内暴露量等）建立不同药物的个体化用药方案，制定推荐模式。

5 本期相关文章点评 

5.1 主要内容

《临床药物个体化治疗技术进展与展望》一文，以目前常规监测的抗菌药物、免疫抑制药物、神经系统药物等为例，分析了目前治疗药物监测所采用的色谱法、免疫法等的应用，以及在上述方法基础上开发的智能化技术等。该文强调了治疗药物监测的质量控制及标准化，并对抗肿瘤靶向药物及抗体药物临床监测提出了建议；在基因检测方面，以抗血小板药物氯吡格雷为例，描述了基因检测在临床用药中的应用。文章最后对潜在的新技术在个体化治疗中的应用进行了展望。 

《基于最大后验贝叶斯法的个体化用药研究进展》一文，首先讲解了最大后验贝叶斯法（简称 MAPB 法）原理，在此基础上综述了 MAPB 法在抗感染药物、免疫抑制剂、抗凝药、抗肿瘤药等领域个体化药物治疗中的应用，并列举各领域的具体药物及临床实践。考虑 MAPB 法的复杂性及临床的实际需求，对基于 MAPB 法的临床辅助决策系统进行了介绍，并对该方法的应用现状及未来的发展进行了分析。 

《抗凝药物的临床个体化应用》一文，从临床抗凝药物使用中存在的问题出发，针对抗凝药物品种多、影响因素复杂、不良反应率高、患者依从性差等导致疗效及安全性的问题，分析了不同类别抗凝药的特点，病人生理病理状态、遗传因素等的影响，目前的个体化用药现状及模式，旨在建立规范化的抗凝治疗模式。

《基于群体药动学的环孢素 A 个体化给药研究进展》一文，针对环孢素 A 临床应用广，治疗窗窄，药动学个体差异大，影响因素多及需要个体化给药的特点，综述环孢素 A 的药动学特点及群体药动学相关研究进展，分析归纳影响环孢素A 药动学过程的可能因素，为临床制定环孢素 A个体化用药方案提供参考。

5.2 主要特点 

本期的 4 篇临床个体化用药相关文章，分别从个体化药物治疗技术进展、群体药动学研究方法、常见药物的个体化治疗实践等方面，对个体化药物治疗进行了综述。《临床药物个体化治疗技术进展与展望》一文，重点阐述了治疗药物监测和基因导向的个体化药物技术 / 方法及新技术的应用。《基于最大后验贝叶斯法的个体化用药研究进展》一文侧重 MAPB 法在临床应用及实践；《抗凝药物的临床个体化应用》和《基于群体药动学的环孢素 A 个体化给药研究进展》2 篇文章，针对临床应用较广泛、有代表性的抗凝药物和免疫抑制剂个体化药物治疗，分别从药物特点、病人因素等方面，对药物的个体化治疗进行了展示。 

5.3 意义及启示 

本期的 4 篇文章从临床个体化药物治疗发展、技术与方法、常见药物的临床个体化应用及展望不同方面，系统地综述了临床个体化药物治疗的现状及发展。个体化药物治疗虽然基于临床，但对基础科研和新药研究均有指导意义。临床药物基因组学检测，在指导临床用药的同时，可以发现靶基因与病人用药后疗效及不良反应的相关性，从而延伸用于基础研究，例如研究其是否为潜在的药物靶点或多靶点作用等，在指导临床应用的同时，指导新药的研发。治疗药物监测，单独或联合基因检测、病人临床因素等，可多指标指导临床个体化用药。

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