学科前沿│沈阳药科大学在吴茱萸碱衍生物抗肿瘤活性研究领域取得新进展

近日，美国化学会旗下期刊Medicinal Chemistry Letters发表了沈阳药科大学制药工程学院刘丹教授课题组与海军军医大学盛春泉教授课题组合作课题Natural Product Evodiamine with Borate Trigger Unit: Discovery of Potent Antitumor Agents against Colon Cancer（ACS. Med.Chem. Lett., 2020,11,439-444），并被作为当期重点文章进行了介绍。沈阳药科大学硕士研究生李兴麟为本文第一作者，海军军医大学武善超副教授、董国强副教授为共同第一作者，刘丹教授和盛春泉教授为本文共同通讯作者。

吴茱萸碱（Evodiamine）是传统中药吴茱萸的有效成分，具有广泛的生物活性，如：抗肿瘤、降糖、抗炎镇痛等。尤其是在抗肿瘤方面，吴茱萸碱可以有效地抑制肺癌细胞、胰腺癌细胞、肝癌细胞、白血病细胞、乳腺癌细胞的生长。但是，吴茱萸碱类化合物毒性强，体内抗肿瘤活性不佳，限制了相关的药物开发。

肿瘤微环境具有ROS（Reactive oxygen species）含量异常升高的特点，而含硼基团容易被ROS等亲核物质进攻而发生断裂。近期，沈阳药科大学制药工程学院药物化学教研室刘丹教授课题组与海军军医大学盛春泉教授课题组合作，将含硼基团引入高活性吴茱萸碱衍生物（1a）的10位，得到了体外抗肿瘤活性与1a相当，对Top1/2的抑制活性远优于1a的靶向衍生物13a（图1）。13a对HCT116，MCF-7和A549三种肿瘤株的IC50值分别为16nM，33nM和37nM。作用机制研究发现，13a能够浓度依赖地引起HCT116细胞凋亡并阻滞细胞周期于G2期（图2）；代谢稳定性研究发现，13a的肝微粒体酶的半衰期相较于1a提升了2.3倍；进一步体内抗肿瘤活性研究发现，13a的毒性相较于1a减小，同时体内抗肿瘤活性大大提高（TGI = 64.4%），与上市药拓扑替康（TGI = 68.8%）相当（图3）。

图1.化合物结构及拓扑异构酶抑制活性：（A）化合物1a与13a的结构式；（B）Top1抑制活性测试；（C）Top2抑制活性测试

图2.化合物13a抗肿瘤作用机制研究：（A）细胞凋亡测试；（B）细胞周期测试。

图3.化合物13a体内抗肿瘤活性评价：（A）肿瘤生长曲线；（B）裸鼠体重变化曲线。

应用UPLC-QTOF/MS技术证实了化合物13a能靶向于肿瘤细胞，并在肿瘤细胞环境中能够高效地释放1a（见图4），表明含硼单元进行靶向修饰可能是提高天然产物成药性的有效策略。

图4.化合物13a的靶向机理

《药学进展》杂志是由中国药科大学和中国药学会共同主办、国家教育部主管，月刊，80页，全彩印刷。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。

《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子0.760，具有较高的影响力

《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、由金融资本及知识产权相关机构百余位极具影响力的专家组成。

《药学进展》编辑部官网：www.cpupps.cn；邮箱：yxjz@163.com；电话：025-83271227。欢迎投稿、订阅！