阿尔茨海默症在研药物全方位盘点：从抗β淀粉样蛋白到基因疗法！

编译/newborn

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多年来，研究人员主要集中精力研究AD在大脑中可见的物理表现，即细胞外淀粉样斑块和最近的细胞内tau蛋白缠结。这在很大程度上是一项吃力不讨好的任务，已有超过200个项目失败，其中许多项目在被放弃之前已进入了昂贵的3期测试阶段，尽管去年有一种抗Aβ药物（aducanumab）被重新捡起，在今年夏天向FDA提交了上市申请并获得了优先审查。在今年的AD协会国际会议（AAIC 2020）上，来自美国非营利性机构UsAgainstAlzheimer's的分析显示，尽管”减员率”很高，但Aβ靶向药物在AD后期临床试验中占比仍然很高，约为40%（32个候选疗法中有13个）。其余19个候选疗法可分为几类，从tau靶向治疗到混合使用其他药物来保护神经元不退化、阻断与痴呆症相关的炎症和代谢过程。然而，Aβ靶点药物的转变在中期管线中更为明显，58个项目中有9个是针对该蛋白，其余项目则是针对其他途径，15个属于神经递质类别，只有6个针对tau。阿尔茨海默氏症药物发现基金会确信，治疗AD的答案在于联合使用多种药物，或是在一个分子中具有多种作用的药物。这反映出AD是一种极其复杂的疾病，有多种病因和病理学。

根据“淀粉样蛋白假说”，大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）的产生引发了一系列导致AD临床症状的事件。最接近支持这一观点的药物是渤健/卫材的aducanumab，该药能与聚集的Aβ结合并使其从体内清除。几年前，根据2个3期试验的结果，aducanumab似乎注定要加入抗Aβ同类产品的垃圾堆中，这2个试验都失败了。然而，对汇总数据重新分析后，在高剂量下出现了戏剧性的变化，aducanumab显示出临床改善，可以支持监管申请。目前，aducanumab正在接受FDA的优先审查。然而，FDA的批准还远不能确保有足够获益。因为在其中一项试验中，安慰剂在数值上表现要更好，而且中途修改试验方案使得数据解释变得复杂。一些批评者认为药物效果被夸大了。有人质疑，即使获得批准，这是否代表着向前迈进一大步，还是像目前已批准的AD药物一样，最终带来的益处微不足道，无助于减轻AD负担。不过，疗效微弱并没有阻止诸如卫材和辉瑞对症治疗药物Aricept（多奈哌齐）的25亿美元峰值销售。Aducanumab如果批准，将为Aβ靶点注入新的热情，特别是与其他药物联合使用。有分析人士此前曾认为，如果一种疾病修正AD疗法获得批准，每年的销售额可能超过100亿美元。与此同时，阴性Aβ试验继续出现，这进一步破坏了Aβ假说。尽管其支持者认为答案在于尽早开始治疗、甚至在症状出现之前。今年2月，罗氏和礼来发布报告了gantenerumab和solanezumab临床试验DIAN-TU的结果，数据显示，对早发遗传性AD进行至少4年的治疗，没有取得任何改善。目前，研究人员症状对患者亚组进行研究，以观察这种联合疗法是否会对其中一组或几组患者产生任何益处。罗氏和礼来并没有放弃这2款单抗，正在评估更高的剂量，预计2022年公布数据。此外，罗氏正在“前驱期”或“非常轻微的早期”AD中测试另一种单抗crenezumab，该药之前在2个3期试验失败后曾被搁置。与此同时，新一代的药物正试图通过不同的机制来减少Aβ，其中包括礼来的donanemab，这是一种主动免疫疗法，旨在刺激患者的免疫系统攻击并破坏Aβ，该疗法正在进行2期试验，将于2021年公布。辉瑞和强生的AN-1792是第一种治疗AD的主动免疫疗法，但多年前由于安全性和有效性而放弃了研发。这并没有阻止其他公司的努力，尽管接力棒正在传递给小公司。例如：Araclon公司的ABvac40和United Neuroscience公司的UB-311，这2种药物旨在清除Aβ而不会引发大脑炎症，后者2a期研究将于2021年完成。与此同时，韩国AriBio正在开发AR1001，这是一种口服活性的PDE-5抑制剂，可增加血液中有毒Aβ寡聚体的清除，但也被认为可抑制神经元细胞死亡、恢复AD中丢失的突触，该药在去年进入治疗轻度至轻中度AD的2期临床。此外，Annovis公司也有一种药物进入2a期临床，该药旨在通过单个分子靶向Aβ和tau，同时抑制这2个靶点被认为能抑制导致AD和帕金森病等其他退行性疾病的“毒性级联反应”。不可否认的是，Aβ作为AD首要靶点的地位已经明显受损，尤其是大约40%的70岁以上老年人大脑中有Aβ，但没有出现痴呆。

在Aβ靶点药物产生失望结果的首批临床试验之前，研究人员就已开始关注一种通常参与物质进出神经元的蛋白质——tau。在AD中，tau会经历一种叫做磷酸化的化学变化，使其聚集在一起形成不溶的缠结，就像Aβ一样，对神经细胞有毒。开发中进展最快的抗tau药物项目是TauRx的tau聚集抑制剂LMTX，不幸的是，在2016年报告的3期试验中，将其添加到aricept治疗中时，未能显示出优于安慰剂的益处。不过，TauRx毫不犹豫地在2018年启动了一项新的2/3期试验LUCIDITY，使用低剂量LMTX单独治疗。完整的LUCIDITY数据预计在2021-2022年获得。艾伯维也有一种抗体ABBV-8E12正在进行2期临床，该抗体能与异常的tau缠结结合，并阻止神经元间的扩散。去年，该抗体治疗进行性核上麻痹（PSP）的2期临床失败，但这并没有影响AD的研究。研究人员在AD论坛上表示，PSP试验中的患者处于晚期阶段，而AD试验中的“tau病理学”处于相对较早阶段。ABBV-8E12在AD中的2期结果将于今年晚些时候公布。与此同时，渤健和罗氏也在采取类似的策略，其抗tau抗体BIIB092和semorinemab（RO7105705）都已经进入中期试验，礼来和强生也有早期候选疗法。渤健对AD研究的坚定信念促成了最近2起涉及tau靶点药物的授权交易，包括4500万美元预付款从Ionis授权反义药物IONIS-MAPTRx、3.3亿美元预付款从Sangamo公司获得一款锌指核酸酶技术开发的基因表达调节疗法ST-501，这2中药物均被设计用来阻止中枢神经系统中tau蛋白的产生。除了semorinemab之外，罗氏还以1.2亿美元预付款从优时比获得一款单抗UCB0107，来阻止和减少tau蛋白的积累。此外，还有许多其他疗法正在酝酿中，包括Anavex Life Sciences公司的Anavex 2-73（blarcamesine），这是一种GSK-3b抑制剂，处于2期临床，被认为可以阻止tau的磷酸化。美国国立卫生研究院（NIH）正在测试诺华的Abl激酶抑制剂tasigna，该药已被批准治疗白血病，治疗AD处于2期临床。Tasigna可阻断赖氨酸乙酰化，这是tau中另一种与疾病过程有关的化学变化。还有一些组织正在研究tau主动免疫疗法。Axon Neuroscience公司AADvac1在2期临床显示，可以引起免疫反应，对抗修饰形式的tau，并减少神经退行性变的生物标志物。到目前为止，该公司还没有关于症状或脑萎缩的数据。坦普尔大学的研究人员也发现了一种新的方法来防止Aβ和tau在大脑中的积累，这种方法可以帮助脑细胞识别缺陷蛋白质，并在它们聚集之前稳定或去除它们。该项目仍在动物试验中，但研究人员目前正在努力寻找能够解决与AD相关多个病理学过程的药物。

一些科学家已经避开Aβ和tau难题，把注意力转向了保护神经元不受退化的影响。在这一领域工作的生物技术公司中，AgeneBio正试图重新利用癫痫药物左乙拉西坦（levetiracetam）来治疗Aβ诱发的大脑海马区过度活跃。该公司认为，过度活跃会导致AD轻度认知障碍患者的神经细胞退化。2019年初，该公司开始了AGB101配方药的3期Hope4MCI试验，此前2期数据表明该药可以改善记忆得分。Biohaven Pharma公司的方法是用troriluzole来靶向神经递质谷氨酸，该药是riluzole（利鲁唑）的一种前药，每日一次口服。利鲁唑被批准用于治疗肌萎缩性侧索硬化症，这是一种与高水平谷氨酸有关的神经退行性疾病，谷氨酸过度活性也是AD的一个特征。Troriluzole最近在广泛性焦虑症的3期研究中失败，但仍处于轻度至中度AD的2期临床，数据将于2021年第一季度公布。Cognition Therapeutics公司药物CT1812被认为是通过与sigma-2受体竞争来保护突触免受Aβ引发的神经毒性级联反应的影响。CT1812目前正在将轻中度AD患者纳入2期项目，预计今年晚些时候会有结果。其他参与者还包括Neuraly公司，正在临床测试长效GLP-1受体激动剂NLY01，临床前数据表明，该药可以通过阻断免疫细胞的毒性激活来防止神经细胞丢失。Athira Pharma公司正在测试一种名为NDX-1017的小分子药物，该药物基于肽血管紧张素IV，据说可以恢复大脑中失去的神经连接，并刺激新的神经连接的生长。该公司在4月份获得了8500万美元的新资金，为2/3期试验提供资金。Pain Therapeutics公司也正在开发PTI-125，这是一种FLNA抑制剂，能稳定大脑中的一种支架蛋白，有潜力改善神经功能、减少炎症。到目前，结果喜忧参半。NIH资助的2期研究在今年春天获得了积极的2a期结果，但在5月份公布的2b期数据显示，未能降低大脑和脑脊液中AD生物标志物的水平。不过该公司拒绝放弃，6月份宣布计划重新挖掘患者样本，评估PTI-125治疗患者的认知能力。同样值得一提的是Pharmatropix公司的2期候选药物P75NTF阻滞剂LM11A-31-BHS，在动物模型中可减轻Aβ毒性；NeuroActiva公司的NA-831，据称具有神经保护和刺激新神经元生长的双重作用；Actionogen公司的Xanamem（UE2343），旨在阻断中枢神经系统中应激激素皮质醇的活性。

三十年来，炎症一直被认为是AD的一个可能的驱动因素，但最近人们对它作为治疗目标的兴趣才猛增。一方面，一些研究表明，多年来用抗炎药治疗类风湿关节炎的患者似乎对痴呆症有抵抗力。另一方面，一些数据表明，胶质细胞的激活可能通过释放白细胞介素-1和肿瘤坏死因子等细胞因子来驱动AD的慢性炎症。目前的抗IL-1和TNF药物的抗体太大，无法穿过血脑屏障进入中枢神经系统，这就降低了它们自身减轻神经炎症的可能性，尽管在试验中的其他一些药物并没有这样的局限性。排在首位的Aztreathers公司的ALZT-OP1，它是肥大细胞稳定剂色甘酸（cromolyn）和抗炎药布洛芬的组合，正在进行早期AD的临床试验COGNITE，预计年底前完成。该药可抑制炎症，将小胶质细胞转变为“神经保护状态”，并阻止淀粉样蛋白的聚集。另一个晚期候选药物是AB Science公司的masitinib，这是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，靶向CSF1R，它也作用于肥大细胞和炎症，并已显示出一些对ALS有效的证据。Masitinib之前在胰腺癌和胃肠道间质瘤中未能成功，现在正被测试用于轻中度AD。同时，EIP Pharma已接管了Vertex公司的neflamapimod，该药起先被开发用作类风湿关节炎的治疗药物。该药是p38 MAP激酶α酶的抑制剂，该酶在炎症导致的海马损伤中起作用，而海马损伤会影响学习和记忆的形成。去年11月在AD临床试验会议上公布的2b期试验的生物标志物数据支持了该公司提出的AD作用机制，并提供了记忆改善的证据。最后，磷酸二酯酶抑制剂和白三烯拮抗剂已经被用于治疗炎症性疾病，2家生物技术公司正在探索它们在AD中的应用。IntelgenX最近获得批准，开始对其口服膜剂的孟鲁司特（montelukast）进行2期试验，治疗轻中度AD。与此同时，Tetra Discovery公司正在研究BPN14770，这是一种PDE4抑制剂，与安进的银屑病治疗药物Otezla属于同一类别。目前，BPN14770治疗AD处于2期临床，该药的潜力促使日本制药商盐野义在今年3月获得Tetra 50%的股份，并有权彻底收购该公司。然而，许多PDE4药物已经在AD中失败，包括先灵的rolipram、罗氏/Memory Pharma的MEM1414和默沙东的MK-0952，盐野义此举无疑是一场赌博。

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