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近日，《Nature》在线发表的最新文章中，同时出现了2篇关于癌症治疗的重要论文，且恰巧都与TRIM37有关。上一条推文已经详细介绍了 TRIM37 的过度表达会影响癌细胞的基因组稳定，导致其无法分裂。在本条推文中，小编将详细介绍关于TRIM37的另一篇论文——在PLK
近日，《Nature》在线发表的最新文章中，同时出现了2篇关于癌症治疗的重要论文，且恰巧都与TRIM37有关。上一条推文已经详细介绍了 TRIM37 的过度表达会影响癌细胞的基因组稳定，导致其无法分裂。在本条推文中，小编将详细介绍关于TRIM37的另一篇论文——在PLK4抑制的癌细胞中，TRIM37是如何影响细胞分裂的。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2710-1
进入有丝分裂的细胞有两个中心体，这些中心体会催化用于组装有丝分裂纺锤体的微管产生。每个中心体在其核心处都有一个中心粒，中心粒会募集一种蛋白质基质，称为中心粒外周物质，该物质可成核并锚定微管。而中心粒在细胞周期耦合过程中的复制是由Polo家族激酶PLK4控制的。
已经开发出了一种具有选择性和细胞活性的PLK4抑制剂——centrinone。在这种抑制剂存在的情况下，无法进行中心粒复制的细胞在持续分裂时会产生无中心体的细胞，这种细胞仍然能够形成双极纺锤体，称为非中心体纺锤体组装，但纺锤体组装和染色体排列会被延迟并且容易出错，致使染色体分离失败，最终导致生长停滞。
来自美国加州路德维希癌症研究所的科学家发现：抑制PLK4后的非中心体纺锤体组装取决于中心体泛素连接酶TRIM37的水平。低水平的TRIM37可加速非中心体纺锤体组装并促进PLK4被抑制的细胞增殖，而较高水平的TRIM37会抑制非中心体纺锤体组装，从而导致有丝分裂失败和增殖停止。
TRIM37基因座位于17q22和17q23的边界，这个染色体区域在许多癌症中都有扩增，在大约50-60％的神经母细胞瘤和大约10％的乳腺癌中扩增最显著。研究人员分析了TRIM37扩增的2种乳腺癌细胞和4种神经母细胞瘤细胞系，并以TRIM37未扩增的4种癌细胞作为对照。结果显示，虽然TRIM37未扩增的4种癌细胞系由于有丝分裂错误的增加而降低了速率，但仍继续在centrinone作用下增殖。相比之下，6种TRIM37水平升高的癌细胞系无法在centrinone作用下增殖。此外，实时成像显示，PLM4抑制后，TRIM37的水平与有丝分裂缺陷的严重程度之间存在显著相关性。
TRIM37水平决定了有丝分裂结局和对PLK4抑制的癌症特异性敏感性
那么，为什么降低TRIM37水平能改善非中心体的有丝分裂，而提高TRIM37水平则使其易于失败？
经过研究，团队发现了一个出人意料的结果：降低和增加TRIM37蛋白水平的作用在机理上是截然不同的。在TRIM37水平降低的两种细胞中，PLK4既存在于中心体，也经常存在于与中心体不同的单个大的浓缩物中，它们可以自组装为浓缩物，该浓缩物可以募集其他中心体成分并充当异位微管形成核中心。而TRIM37蛋白水平的增加会阻止PLM4的这种作用。这也就解释了为什么降低TRIM37水平能改善非中心体的有丝分裂。
TRIM37可以防止基于PLK4浓缩物的异位微管组织中心的形成
在研究相关机制的过程中，研究人员发现，当TRIM37过表达时，一种名为CEP192的中心体蛋白水平大大降低，而其他分析组分的水平未改变。CEP192是一种多功能"支架"，可结合PLK4来控制中心粒复制，并与有丝分裂激酶PLK1和Aurora A结合来控制中心粒外周物质的组装。进一步的实验数据证明，高水平的TRIM37通过降低CEP192水平，增强了对PLK4抑制的敏感性。
TRIM37水平升高导致CEP192降低，从而增强了对PLK4抑制的敏感性
这些数据表明，CEP192与PLK4一样是TRIM37的直接靶标。但是，与PLK4相反，CEP192蛋白水平受TRIM37连接酶活性的控制，尤其是在不存在中心体的情况下。因此，升高的TRIM37水平通过引起CEP192水平的降低而赋予对PLK4抑制的敏感性。
总之，这两项研究都揭示了抑制PLK4对于某些TRIM37高表达的癌症具有治疗的潜力，PLK4抑制剂有望成为新一代抗癌药。
End
参考资料：
[1] TRIM37 controls cancer-specific vulnerability to PLK4 inhibition
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本文来源：药学进展 作者：探索菌 免责声明：该文章版权归原作者所有，仅代表作者观点，转载目的在于传递更多信息，并不代表“医药行”认同其观点和对其真实性负责。如涉及作品内容、版权和其他问题，请在30日内与我们联系
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