独家原创|3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸寡糖的合成研究进展

华东理工大学教授，博士生导师。2004年毕业于中国科学技术大学化学系，获理学学士学位。随后由中国科学技术大学和中国科学院上海有机化学研究所联合培养，于 2010 年获中国科学技术大学理学博士学位。2010 年 8 月至 2014 年 6 月，在德国马克斯 – 普朗克胶体与界面研究所进行博士后研究。2014 年 9月至今，历任华东理工大学药学院副教授、教授、博士生导师。主要从事糖化学和糖类药物的研究。在 ChemRev、J Am Chem Soc 等国际著名期刊上发表近 40 篇 SCI 论文。获得国家级青年人才称号、上海市浦江人才、中国药学会 - 施维雅青年药物化学奖、华东理工大学“青年英才校长奖”等荣誉和奖励。

庄丽琴，邓妤，曾铮，楼琦欣，杨友 * 

（华东理工大学药学院 上海市新药设计重点实验室，上海 200237）

[摘要]3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸是一种非哺乳动物来源的高碳糖，普遍存在于细菌的脂多糖和荚膜多糖中，被认为是研发抗菌疫苗和诊断工具的潜在靶标。按照 3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸给体的类型，综述了 3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸糖苷化反应的最新进展，着重介绍了这些糖苷化方法在一些代表性的复杂 3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸寡糖合成中的应用。

3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸（Kdo，1）是一种非哺乳动物源的八碳酮糖酸。作为高碳糖家族的一种重要类型分子，Kdo 主要存在于革兰阴性菌的脂多糖（LPS）核心结构中，也存在于大肠埃希菌和脑膜炎奈瑟菌等细菌的荚膜多糖以及产碱普罗登斯菌和肺炎克雷伯菌等细菌的 O-抗原中。并且，植物和藻类中也被发现含有 Kdo 单元。由于细菌的 LPS 和荚膜多糖是重要的致病因子，可引发强大的免疫反应，所以 Kdo 寡糖被认为是开发抗菌疫苗和诊断试剂的潜在靶标。然而，由于 Kdo 的 1位含有吸电子的羧基，且 3 位缺少邻基参与基团，在发生糖苷化反应时往往活性和立体选择性都不好，容易得到 α-和 β-异构体，并发生消除反应生成糖烯副产物。本文将按照给体类型综述 Kdo 的糖苷化反应研究进展及代表性 Kdo 寡糖的合成，为 Kdo 寡糖的合成研究提供参考。

1 3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸的生物合成

从结构上看，Kdo 与唾液酸（sialic acid，2）、Kdn（3）、legionaminic acid（Leg，4）、pseudaminic acid（Pse，5）等均属于 3-脱氧-2-酮糖酸家族分子（见图 1），它们具有相同的结构特征和反应特性。其中，α-Kdo 是细菌 LPS 内核区域的重要单元，它将脂质 A 区域与 O-抗原多糖连接起来。β-Kdo 则更常见于细菌的荚膜多糖和 O抗原中。 

Kdo 是细菌 LPS 中重要的保守结构，对细菌的生存具有至关重要的意义。抑制 Kdo 的生物合成可阻断 LPS 的形成，从而破坏细菌细胞壁结构的完整性，影响细菌生理学功能的发挥。绝大多数细菌的 LPS 都含有不同数量的 Kdo 残基和脂质 A，其中Kdo 的生物合成途径始于戊糖中间体 Ru5P（6，见图 2）。首先，Ru5P 被 D-阿拉伯糖-5-磷酸盐异构酶转化为 A5P（7）。接着，A5P 在 Kdo8P 合成酶的催化下与磷酸烯醇式丙酮酸酯发生缩合反应，生成 Kdo 8-磷酸盐（Kdo8P，8）。然后，Kdo8P 被Kdo8P 磷酸酶催化水解成 Kdo。Kdo 在胞嘧啶核苷酸（CMP）-Kdo 合成酶（CKS）催化下与胞嘧啶核苷三磷酸（CTP）反应，生成糖基核苷酸 CMPKdo（9）这一重要的中间体。在 Kdo 转移酶的促进下，糖基核苷酸 CMP-Kdo 与脂质 A 发生酶促反应生成 Kdo-lipid A。

在 Kdo 的生物合成中，CKS 是将 Kdo 转化成CMP-Kdo，从而引入到 LPS 中的关键限速酶。基于此重要的酶促反应，CKS 成为抗菌药物开发中的潜在药物靶标。CKS 抑制剂可被用于阻断 Kdo 的生物合成，从而使得细菌的脂质 A 前体在体内大量聚积，无法形成完整的细胞壁结构，最终达到抗菌的目的。研究表明，2-脱氧-Kdo 类似物对 CKS 具有较好的抑制作用。基于此，笔者所在课题组合成了一系列 3 位碳分枝的 2-脱氧-Kdo 类似物，为进一步开发 CKS 抑制剂打下了基础。

2 3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸寡糖的合成 

Kdo 寡糖中的糖苷键被认为是糖化学中最难构建的糖苷键之一。Kdo 自身的结构特点对其糖苷化反应造成了很大的影响，经常需要综合考虑离去基团、保护基团、促进剂、溶剂、温度和添加剂等众多影响因素。从结构上来说，Kdo 的 3 位碳上没有邻基参与基团，从而无法通过邻基参与效应有效控制 Kdo 糖苷化反应的立体选择性，经常生成 α-和 β构型混合的异构体。并且，Kdo 的 1 位碳上具有吸电子的羧基，降低了糖苷化反应的活性，容易发生消除反应，生成 Kdo 糖烯副产物，因此糖苷化反应的收率一般较低，并给糖苷化产物的分离增加了困难。因此，Kdo 糖苷化反应中立体选择性的控制和糖烯副产物的抑制，是 Kdo 寡糖合成中的关键问题。Kdo 糖苷化反应中常见的产物和副产物见图 3。

迄今为止，在 Kdo 糖苷的合成中，许多不同类型的 Kdo 给体已经被开发出来，主要包括卤苷、糖烯、硫苷、N-苯基三氟乙酰亚胺酯、亚磷酸酯和邻炔基苯甲酸酯等。最近，Kosma 和 Mong 课题组分别对 Kdo 的糖苷化反应进行了综述。以下将着重介绍 Kdo 糖苷化反应的最新进展及其在复杂 Kdo寡糖合成中的应用。

2.1 3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸卤苷给体 

早在 20 世纪 80—90 年代，Kdo 溴苷给体就被广泛地应用于 α-Kdo 寡糖的合成。Kosma 等利用溴苷给体合成了分枝状 Kdo 四糖 α-Kdo-(2→4)-[α-Kdo-(2→8)]-α-Kdo-(2→4)-α-Kdo（见图 4）。在HgBr2/Hg(CN)2 催化下，Kdo 溴苷给体 10 与 Kdo 二糖 11 反应生成 α-Kdo 三糖 12，收率为 59%。化合物 12 可被进一步转化为 Kdo 三糖溴苷 13。三糖给体 13 与 Kdo 受体 14 在 HgBr2/Hg(CN)2 催化下反应2 d 可获得 Kdo 四糖 15，收率为 32%。最后经过皂化反应可得到目标四糖 16。由于该给体用于糖苷化时需要使用有毒重金属，易生成糖烯副产物，所以在 Kdo 寡糖的合成中受到了一定的限制。

与 Kdo 溴苷的糖苷化反应相比，Kdo 氟苷的糖苷化反应的 α-立体选择性更好，从而得到了更广泛的应用。Yoshizaki 等利用 Kdo 氟苷首次合成了大肠埃希菌中的脂多糖片段（Re-LPS）（见图5）。在三氟化硼乙醚的促进下，4、5 位叔丁基二甲基硅基（TBS）保护的 Kdo 氟苷给体 17 与氨基葡萄糖二糖骨架 18 发生糖苷化反应，以 89% 的收率立体选择性生成 α-(2→6)-连接的三糖 19。然后，化合物 19 被转化为 4′′-O-三乙基硅基（TES）保护的受体 20。相似地，4、5 位丙叉保护的 Kdo 氟苷21 与三糖受体 20 在三氟化硼乙醚的促进下发生糖苷化反应，以 75% 的收率得到 α-(2→4)-连接的四糖22。最后，经过脱保护操作获得了大肠埃希菌中的Re-LPS。合成的 Re-LPS 与天然的 Re-LPS 展示了相同级别的细胞因子 [ 如肿瘤坏死因子（TNF）-α 与白细胞介素（IL）-6] 诱导活性。 

Kong 等利用双丙叉保护的 Kdo 氟苷给体 23与 Kdo 受体 24 在三氟化硼乙醚的促进下反应，得到α-(2→4)-连接的Kdo二糖25，但产率仅为25%（见图 6）。在三氟甲磺酸银（AgOTf）和 2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶（DTBMP）存在下，全乙酰化的 L-甘油-D甘露庚二糖溴苷 26 与含有 5 位羟基的二糖受体 25反应，可得到相应的 α-(1→5)-连接的四糖，脱除所有保护基后获得目标四糖 27。 

为了进一步提高 Kdo 糖苷化反应的 α-立体选择性，可通过在 Kdo 的 3 位碳上引入碘基、硫基或苯硒基等辅基作为立体导向基团的策略来立体选择性合成 α-Kdo 糖苷。

如图 7 所示，Pokorny 等报道了将 3-碘代-Kdo氟苷给体用于立体选择性合成衣原体相关的 α-Kdo三糖。在三氟化硼乙醚的促进下，3-碘代-Kdo 氟苷给体 28 与四醇 29 反应可区域选择性得到 4，8 位分枝的 α-Kdo 三糖 30，收率为 58%。在该反应中，也会同时得到少量的 α-(2→7)-连接的三糖异构体（7%）和糖烯副产物（11%）。之后，三糖 30 经过乙酰化反应、脱碘基反应和皂化反应后，可得到衣原体相关的三糖 31。相似地，3- 碘代 -Kdo 氟苷给体 28与 8-O-TES 的糖烯受体 32 发生糖苷化反应，得到α-Kdo 二糖 33。二糖 33 经 N- 碘代丁二酰亚胺（NIS）和氟化氢吡啶处理后可被转化为 3-碘代-Kdo 二糖氟苷给体 34。接着，在三氟甲磺酸的催化下，34 与二醇 35 反应，立体选择性形成 α-Kdo 三糖 36，收率 73%。最后，经乙酰化反应、脱碘基反应和皂化反应得到衣原体相关的三糖 37。

此外，由于 Kdo 的 5 位羟基存在较大的空间位阻，所以 4，5 位羟基裸露的 Kdo 二醇受体发生糖苷化反应时，一般较难形成 (2→5)-连接的产物。在三氟化硼乙醚促进下，全苄基保护的 3-碘代-Kdo 氟苷给体 38 与 Kdo 受体 39 的 5 位羟基反应，可以 71%的收率得到单一构型的 α-(2→5)-连接的 Kdo 二糖40（见图 8）。脱保护后可得到 α-(2→5)-连接的Kdo 二糖 41，这为合成含有此二糖的不动杆菌 LPS提供了借鉴。

2.2 3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸糖烯给体 

Kdo 糖烯是糖苷化的副产物，将其用于 Kdo 的糖苷化反应非常具有吸引力。在强酸的条件下，通过在 Kdo 的 3 位碳引入立体导向的辅基，如硒基和碘基等，可与活性高的伯醇反应得到 α-Kdo 糖苷。 

基于在 3 位碳引入立体导向的苯硒基的策略，Yang 等利用全乙酰化的 Kdo 糖烯给体 42 合成了 α-Kdo 糖苷 45（见图 9）。在苯基氯化硒（PhSeCl）、AgOTf 和三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf）的促进下，Kdo 糖烯给体 42 与五碳连接臂 43 反应生成 3 位苯硒基取代的中间体 44。在三丁基氢化锡（Bu3SnH）和偶氮二异丁腈（AIBN）的自由基还原条件下，44 被还原成 α-Kdo 糖苷45，两步收率63%。基于此Kdo糖苷，脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌、鼠疫杆菌和变形杆菌表面的 LPS 核心结构被高效合成，用于免疫学研究。

Tanaka 等利用 Kdo 糖烯与开环的 Kdo 活性受体反应，合成了含有多个 α-(2→8)-连接糖苷键的Kdo 寡糖分子 51（见图 10）。在 NIS 和 TfOH 的活化下，4、5、7、8 位苄基保护的 Kdo 糖烯 46 与开环的 Kdo 受体 47 反应，得到糖苷化产物 48，收率 89%，α/β 比率大于 95∶5。然后，在乙二酰氯（(COCl)2）和 AgOTf 的作用下发生环化和 β-消除反应，得到二糖糖烯 49。重复此两步反应过程，可进一步得到三糖糖烯 50。最后，与葡萄糖受体发生糖苷化反应，并脱除所有保护基后，获得 α-(2→8)-连接的 Kdo 寡糖 51。

Pradhan 等利用 4，5-O-丙叉保护的 Kdo糖烯给体立体选择性合成了 β-Kdo 糖苷（见图11）。4，5-O-丙叉保护基可能是通过对 Kdo 糖烯给体的构象进行限制及其本身的空间位阻效应来实现 Kdo 糖烯给体的 β 立体选择性糖苷化反应。首先，4，5-O-丙叉保护的 Kdo 糖烯 52 与甲醇在 NIS和 TMSOTf 的促进下，生成 3 位碘代的 β-Kdo 甲苷53。在相同条件下，双丙叉保护的 Kdo 糖烯 54 与 53 反应，立体选择性生成 β-(2→7)-连接的 Kdo 二糖 55，收率 60%，非对映异构体比例（dr 值）约为10∶1。将 55 转化为 Kdo 受体 56 后，与 Kdo 糖烯54 再发生一次糖苷化反应，可得到 β-(2→7)-连接的Kdo 三糖 57，收率 65%，dr 值约为 10∶1。对三糖57 进行自由基脱碘反应，可得到苜蓿根瘤菌表面荚膜多糖重复单元相关的三糖骨架 58。

2.3 3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸硫苷给体 

Kdo 硫苷给体与活性较低的糖苷化受体反应时容易发生消除反应，一般会生成 α-和 β-Kdo 糖苷的混合物。但一些研究表明，Kdo 硫苷与高活性的连接臂之间的糖苷化反应可用于构建 β-构型 Kdo 糖苷键。 

Solomon 等报道了 Kdo 二糖硫苷给体 59 与氨基葡萄糖三糖受体 60 在 NIS 和 TfOH 的促进下反应可得到五糖 61，但产率中等（45%），基本没有立体选择性（α/β = 1∶1）（见图 12）。这一结果表明，当糖苷化底物变大时，糖苷化的选择性也会相应地变差。 

Huang 等利用 5，7-O-二叔丁基硅基（DTBS）保护的 Kdo 硫苷给体与不同类型受体进行糖苷化反应，均能立体选择性生成 α-构型 Kdo 糖苷，高效合成了衣原体 LPS 相关的三糖骨架 68（见图13）。在过氧化乙酸叔丁酯（TBPA）的促进下，5，7-O-DTBS 保护的 Kdo 硫苷给体 62 与烯丙醇反应，可以 81% 的收率立体专一性生成 α-Kdo 糖苷 63。脱除 3 位苯甲酰基得到 Kdo 受体 64 后，与 5，7-O-DTBS 保护的 Kdo 硫苷给体 65 在 TBPA的促进下反应，以 72% 的收率生成 α-(2→4)-连接的二糖 66。二糖 66 在 2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌（DDQ）的作用下，氧化脱除其中的萘（Nap）保护基，获得二糖受体 67。二糖受体 67 与硫苷给体 65 在 NIS 和 TfOH 的催化下发生糖苷化反应，可立体专一性生成 α-Kdo 三糖 68，收率为 67%。尽管该给体制备略显繁琐，但此法也可被应用于多种不同连接方式的 Kdo 二糖的合成中。基于此法，Zhou 等还进一步合成了 Kdo-α-(2→4)-[Kdo-α-(2→8)-]-Kdo 三糖、Kdo-α-(2→8)-Kdo-α-(2→4)-Kdo 三糖、Kdo-α-(2→4)-Kdo-α-(2→4)-Kdo 三糖和 Kdo-α-(2→4)-[Kdo-α-(2→8)]-Kdo-α-(2→4)-Kdo四糖。

Huang 等发现 Kdo 分子 5 位的取代基能够调节糖苷化反应的立体选择性。5-O-苯甲酰基或乙酰基保护的 Kdo 硫苷给体的糖苷化产物以 α 选择性为主，而 5-O-2-喹啉甲酰基（Quin）或 5-O-4-硝基-2- 吡啶甲酰基取代的 Kdo 硫苷给体与伯醇反应，可立体专一性得到 β-构型糖苷化产物。基于该方法，Huang 等完成了麦氏交替单胞菌 ATCC 27126LPS 中三糖片段 78 的合成（见图 14）。在 NIS 和 TfOH的促进下，5-O-苯甲酰基保护的 Kdo 硫苷给体 69与三碳连接臂 70 反应，可立体选择性得到 α-Kdo糖苷 71，收率为 90%，α/β = 8∶1。将 71 转化为受体 72 后，与 L-甘油-D-甘露庚糖硫苷 73 在 NIS 和TfOH 的活化下反应，以高产率高 α-选择性得到二糖 74。将 74 上的硅基保护基脱除后得到化合物75，再在 NIS 和 TfOH 的促进下与 5-O-Quin 保护的 Kdo 硫苷给体 76 反应，可立体专一性得到 β-Kdo三糖骨架 77，收率为 88%。最后，脱除所有保护基后，获得目标三糖 78。

2.4 3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸N-苯基三氟乙酰亚胺酯给体 

相比于上述 Kdo 卤苷和硫苷给体，Kdo N-苯基三氟乙酰亚胺酯给体发生糖苷化反应时一般仅需要催化量的促进剂，因而也受到了研究者的关注。Shimoyama 等 [45-46] 利用 4，5-O-丙叉或 4，5-di-O-TBS保护的 Kdo N-苯基三氟乙酰亚胺酯给体成功实现了α-Kdo 糖苷的合成，该 4，5-O-丙叉或 4，5-di-O-TBS保护基具有空间位阻效应，可以阻止糖苷化受体从Kdo 给体的 β 面进攻，从而有利于受体从给体的 α面进攻，进而提高糖苷化反应的 α-立体选择性。基于 4，5-O-丙叉保护的 Kdo 三氟乙酰亚胺酯给体，Shimoyama 等完成了幽门螺杆菌 LPS 中 Kdo-lipid A的合成（见图 15）。在 TBSOTf 的催化下，以环戊基甲基醚为溶剂，4，5-O-丙叉保护的 Kdo 三氟乙酰亚胺酯给体 79 与氨基葡萄糖二糖受体 80 在微流反应体系中反应，以优秀的 α-立体选择性得到 Kdo 三糖 81，收率为 72%，α/β > 95∶5。课题组将化合物81 经过一系列官能团转化和脱保护操作后，得到目标三糖 82 和 83，用于免疫活性调节的研究。 

2.5 3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸亚磷酸酯给体 

Kdo 亚磷酸酯给体在 Kdo 糖苷的合成中应用较少。Yi 等利用 4，5-O-丙叉保护的 Kdo 亚磷酸酯给体 84 与 Kdo 受体 85 在 TMSOTf 的催化下反应，可得到 α-(2→4)-连接的 Kdo 二糖 86，但产率较低（35%），选择性为 α/β = 3.8∶1（见图 16）。该糖基化反应中，亚磷酸酯给体仍然容易发生消除副反应，得到大量的糖烯。 

2.6 3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸邻炔基苯甲酸酯给体 

糖基邻炔基苯甲酸酯给体由于反应条件温和、促进剂用量少和底物适用范围广等优点而受到广泛的应用。笔者所在课题组发展了金催化下 Kdo邻炔基苯甲酸酯给体的 β-立体选择性糖苷化反应，并将其应用在金格杆菌表面的 Kdo 二糖抗原的合成中（见图 17）。首先，笔者所在课题组开发了一种制备一价金催化剂 PPh3AuCl 的绿色合成方法。然后，在该一价金催化剂衍生的三苯基膦金（Ⅰ）三氟甲磺酸盐（Ph3PAuOTf）的催化下，全乙酰基保护的 Kdo 邻炔基苯甲酸酯给体 87 与五碳连接臂 43 反应，立体专一性生成 β-Kdo 糖苷 88，收率为 80%。将化合物 88 转化为 5 位羟基的 Kdo 受体 89 后，氨基半乳糖 N-苯基三氟乙酰亚胺酯给体 90 与受体 89在以 TfOH 为催化剂、甲苯为溶剂的条件下反应，立体选择性得到 β-(1→5) 连接的氨基半乳糖-Kdo 二糖91，收率为 89%，β/α=3.3∶1。最后，经过脱保护操作，得到金格杆菌 KK01 表面的 β-Kdo 二糖抗原 92。

在上述工作的基础上，笔者所在课题组希望能逆转该 Kdo 糖苷化反应的立体选择性，从而实现用同一简单给体来构建 α 和 β 两种不同立体构型的Kdo 糖苷的目的。最近，我们建立了一种简单直接的方法，可通过外源性亲核试剂 N，N-二甲基甲酰胺（DMF）来调节 Kdo 的 α-立体选择性，实现全乙酰化 Kdo 邻炔基苯甲酸酯给体与多种受体的 α-糖苷化反应，并将给体应用于 α-连接的 Kdo 二糖的潜伏-活化合成中（见图 18）。该方法无需安装复杂的保护基，通过全乙酰化的 Kdo 邻炔基苯甲酸酯给体 87 与异头位邻碘苯甲酸酯修饰的 Kdo 受体 93在以双（三氟甲磺酰）亚胺（2-二环己基膦-2'，6'-二甲氧基-1，1'-联苯）金（I）（SphosAuNTf2）为促进剂、DMF 为添加剂的条件下发生糖苷化反应，可以79% 的收率和 α-立体选择性得到 Kdo 二糖 94（α/β >15∶1）。将化合物 94 通过 Sonogashira 偶联反应转化为 Kdo 二糖邻炔基苯甲酸酯给体 95 后，在相似的反应条件下与五碳连接臂43反应，能以93%的收率和α立体选择性获得还原端含有五碳连接臂的 Kdo 二糖96（α/β = 3∶1）。值得一提的是，通过低温核磁实验，笔者所在课题组首次成功检测到Kdo亚胺酯阳离子，合理地解释了DMF介导的α-Kdo糖苷的形成机制。

2.7 其他方法 

除上述方法以外，还有其他一些合成 Kdo 糖苷的方法，但由于有较大的局限性而很少应用于复杂 Kdo寡糖的合成中。Qian 等用 C-对甲氧基苯基的糖烯97 与甲醇在 NIS 的作用下反应，β-立体选择性生成加成产物 98，收率为 87%（见图 19）。由于 4，5-O-丙叉阻止了NIS从β-面进攻，从而提高了糖苷化反应的β选择性，仅形成 4% 的 α-异构体。然后，98 经自由基脱碘反应得到99，随后对甲氧基苯基被氧化生成羧基，以较好的收率得到 β-构型的 Kdo 糖苷 100。

3结语

Kdo 是细菌细胞壁的重要组成成分，开展 Kdo寡糖的合成及生物活性评价对于基于 Kdo 的药物研发具有重要的意义。目前已开发了多种类型的 Kdo糖苷化给体，如 Kdo 溴苷、氟苷、糖烯、硫苷、N苯基三氟乙酰亚胺酯、亚磷酸酯和邻炔基苯甲酸酯等，用来立体选择性合成 α-和 β-构型的 Kdo 寡糖。然而，Kdo 寡糖的合成仍然存在较大的困难，如在糖烯的形成、复杂给体的制备、低活性受体的糖苷化、立体构型的控制等方面还无法给出令人满意的解决方案。为解决上述问题，新型简单高效的 Kdo 糖苷化方法和策略亟需被开发出来，用于 Kdo 寡糖的高效合成和免疫活性评价。

● 想回顾《药学进展》编委会主办和协办过的精彩活动吗？请戳这里！

→ 

→ 

→ 

→ 

→ 

→ 

→ 

→  

→  

→  

点一下你会更好看耶