PARP领域刺激战场，谁能绝处逢生？

5月16日，Clovis公司宣布，卢卡帕利（rucaparib）获FDA批准新适应症，用于治疗接受过雄激素受体（AR）导向治疗和紫杉烷化疗、携带有害BRCA突变（生殖系和/或体细胞）相关转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。值得一提的是，卢卡帕利是首个被批准用于治疗前列腺的PARP抑制剂。随着前列腺癌的获批上市，PARP抑制剂广阔适应症版图又被拼上了关键一块。

聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase，PARP）是一种关键的DNA修复酶，具有DNA损伤应答、调控细胞凋亡、维持基因组稳定等作用。BRCA（Breast Cancer）是一种与乳腺癌相关的基因，正常情况下对细胞的正常生长起促进作用。但该基因一旦发生突变，拥有该基因的人群极易患乳腺癌和卵巢癌。好莱坞女星安吉丽娜朱莉由于遗传了母亲的突变BRCA基因，因而在37岁时接受了乳房切除手术。PARP与BRCA间存在合成致死模式（Synthetic lethal），合成致死即两个非致死基因同时被抑制导致细胞死亡的现象。若基因存在PARP缺陷时，细胞可通过同源重组等方式完成修复，细胞存活；但当PARP与BRCA同时存在缺陷时，细胞无法被修复，细胞死亡。因此，在BRCA突变的癌细胞中，凭借合成致死的机制，通过单用PARP抑制剂或联用化疗药物，可有效清除BRCA基因突变的乳腺癌、卵巢癌细胞。有趣的是，“合成致死”的现象源于果蝇。1922年，美国遗传学家Calvin Bridges在研究果蝇杂交时，发现具有两个特定基因突变的果蝇无法存活，而当这两个基因单独突变时，果蝇则性命无虞。因此，PARP抑制剂被戏称为“果蝇送来的抗癌药”。

图1 PARP抑制剂作用机理