泛癌种新药国内相继获批临床，全球数十药物跟进！

文/药疯

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近日，施一公院士参与创立并担任科学顾问的诺诚健华，旗下重磅抗癌新药ICP-723获批临床，为国内为数不多的二代泛TRK小分子抑制剂！诺诚健华凭借其软硬件条件的得天独厚，产品管线自然受业内所关注。那么，泛TRK小分子抑制剂有什么特点？全球关注度如何？且往下看。

适应症“不需要考虑肿瘤的发生部位”

一个新药获批上市，适应症的范围直接影响到品种在市场中的发挥，故大部分药物在获批上市后，还会继续做不同适应症的临床，以达适应症最大化，从而抢夺更多的市场份额。2018年，FDA批准上市的首个泛癌种靶向药拉罗替尼（Larotrectinib，LOXO-101），适应症范围不在圈定为某某癌种（如xx实体瘤、或是经xx化疗后的xx癌种等），而是“用于治疗具有NTRK基因融合的成人和儿童局部晚期或转移性实体瘤，而不需要考虑肿瘤的发生部位”。进一步，新英格兰医学杂志发表的3项安全性和有效性临床研究结果显示，对于年龄为4个月-76岁的患者，针对17种不同癌症（对于TRK融合阳性）治疗总体有效率高达75％，且71％的有效患者在治疗一年后仍持续应答。

图1：NTRK融合在成人和小儿肿瘤中的分布（来源：https://doi.org/10.1038/s41571-018-0113-0）

 “靶点-通路”工作模式/发现历程

NTRK，即神经营养因子受体酪氨酸激酶（NeuroTrophin Receptor Kinase），由高度同源性的激酶TRK-A、TRK-B、TRK-C组成，属于NTRK基因编码。神经营养因子与TRK蛋白质结合后可诱导受体二聚体化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-γ的信号级联通路。TRK信号通路的改变，包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变，已经被发现是许多肿瘤的致病原因，特别是NTRK基因的融合，为目前最明确的致癌原因。

图2：TRK下游信号通路（来源：Chin J Clin Oncol 2019. Vol. 46. No. 11）

TRK融合癌发生在NTRK基因与无关基因融合突变时，产生变异的TRK蛋白，这些变异的TRK融合蛋白持续活跃，触发持续性信号级联，成为TRK融合癌患者肿瘤扩散和生长的主要驱动因子，而且它并不局限于某些类型的细胞或组织，可发生在身体的任何部位。

图3：NTRK融合的激活机制（来源：https://doi.org/10.1038/ s41571-018-0113-0）

2017年5月，《Nat Med》杂志发表文章，一项大规模、前瞻性的临床测序研究，他们对1万多名晚期癌症患者，接近300多种肿瘤进行基因二代测序检测，同时收集这些患者的临床信息，其中NTRK1融合10例，非小细胞肺癌占0.13%，且均为肺腺癌，融合伙伴P2RY8和VANGL2各1例；结直肠癌占0.31%，融合伙伴均为LMNA；胆囊癌占0.41%，融合伙伴为LMNA；黑色素瘤占0.57%，融合伙伴DDR2和GON4L各1例；软组织肿瘤占0.23%，融合伙伴为LMNA，原发灶未明肿瘤1例，融合伙伴为IRF2BP2。NTRK3融合13例，结直肠癌占0.10%，融合伙伴为ETV6；胰腺癌占0.41%，融合伙伴均为ETV6；甲状腺癌占1.77%，融合伙伴均为ETV6；涎腺肿瘤占4.81%，融合伙伴均为ETV6；胶质瘤占0.19%，融合伙伴为ZNF710。

图4：TRK信号传导的生物学和治疗目标有关的关键进展（来源：https://doi.org/10.1038/ s41571-018-0113-0）

首个NTRK上市药物“拉罗替尼”

2018年，首个NTRK抑制剂拉罗替尼获批上市，最初的研发公司为Array BioPharma，后由Loxo Oncology和拜耳合作开发。2015年9月，该化合物因治疗软组织肉瘤获得FDA孤儿药认定；2016年6月，FDA批准其实体肿瘤（转移性疾病，不能手术/不可切除，二线治疗或更高）突破性疗法；2017年5月，FDA认定其为治疗TRK阳性的实体瘤的孤儿药；2018年5月美国FDA授予优先审评资格；后一经上市，可谓燃遍了肿瘤界！作为可口服的选择性TRK激酶抑制剂，其在体外和体内肿瘤模型中，对TRK蛋白激活的细胞或TRK蛋白过表达的细胞均显示出抗肿瘤活性，且与肿瘤类型无关。3个多中心、开放标签、单组的临床试验，数据表明拉罗替尼对具有NTRK基因融合的不同类型实体瘤患者治疗总有效率为75%，其中完全缓解率为22%，部分缓解率为53%；73%的患者缓解时间在6个月以上，39%的患者缓解时间可持续一年以上。在2018年欧洲肿瘤医学会议上，Loxo Oncology公布的拉罗替尼治疗TRK融合癌患者的最新临床资料中，新报告的67例TRK融合患者总缓解率为81%，其中部分缓解率为63%，完全缓解率为17%，显示出良好的抗肿瘤活性。

图5：拉罗替尼分子结构+药代数据（来源：Chin J Clin Oncol 2019. Vol. 46. No. 11+European Journal of Medicinal Chemistry 175 (2019) 129e148）

同为第一代药物的Entrectinib2019年获批

在首个NTRK抑制剂拉罗替尼上市后，2019年同为第一代NTRK抑制剂的Entrectinib（开发公司为罗氏与中外制药），先后获得日本PMDA及美国FDA的批准上市，适应症为“用于转移性ROS1阳性NSCLC患者和治疗NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤成人及儿童患者”。

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图6：Entrectinib与TRKA结合的X射线晶体结构及两个上市药物的对比（来源：PDB数据库+doi:10.1093/annonc/mdz282）

NTRK在研药物管线

当前，除Larotrectinib和Entrectinib获批上市外，全球小分子化药已有超过40个候选进入到临床开发阶段；其中，处于III期临床的品种相对不多，主要为Lestaurtinib（开发公司为协和发酵麒麟&Cephalon），相对值得关注。而国内对于该方向药物的开发，葆元生物从日本第一三共制药获得了DS-6051（已进入临床II期）的全球开发权，于国内企业而言，进展较快。而进入到临床I期的品种，除上述获批临床的诺诚健华医药科技的ICP-723外，还有贝达药业的BPI-28592、成都先导的HG-030、正大天晴的TQB-3558。

表1 NTRK部分相关药物信息

参考文献：1. Nature Reviews Clinical Oncology. https://doi.org/10.1038/ s41571-018-0113-0

2. Nature Reviews Drug Discovery .Published online 28 Dec 2018

3. The Journal of Molecular Diagnostics, Vol. 21, No. 4, July 2019. doi.org/10.1016/j.jmoldx.2019.03.008

4. Nature Reviews Clinical Oncology Published online 13 Mar 2018; doi:10.1038/nrclinonc.2018.40

5. Annals of Oncology 30 (Supplement 8): viii23–viii30, 2019. doi:10.1093/annonc/mdz282

6.Seminars in Oncology 47 (2020) 73–84. https://doi.org/10.1053/j.seminoncol.2020.02.009

7.European Journal of Medicinal Chemistry 175 (2019) 129e148. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.04

8.Chin J Clin Oncol 2019. Vol. 46. No. 11.

9.FDA数据/CNKI数据/药渡数据

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