学科前沿|我国科学家对生长激素释放激素受体的结构、功能和相关疾病的研究取得重要进展

        为了增强GHRHR与Gs蛋白的组装效率，研究人员创新地采用NanoBiT系连技术8分别在GHRHR和Gs蛋白上引入LgBiT和HiBiT以增加蛋白之间的相互作用，提高复合物的稳定性，最终获得分辨率高达2.6 ?的三维结构（图1）。该项研究揭示了除第4跨膜螺旋（Transmembrane helix 4, TM4）外，其他跨膜螺旋和所有胞外侧环（Extracellular loop, ECL）与GHRH和GHRHR形成广泛和复杂的相互作用，并被受体点突变实验所证实。值得注意的是，尽管GHRH与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和长效甲状旁腺激素（LA-PTH）都采用螺旋构型插入受体跨膜域的结合口袋，但GHRH氨基端首个残基的侧链取向尤为特别，提示受体－配体选择性结合的精细调控模式。

图1. 人源生长激素释放激素受体与内源性配体和Gs蛋白复合物的冷冻电镜结构。左，GHRH-GHRHR-Gs复合物的冷冻电镜密度图；中，GHRHR识别GHRH的细节图；右，多肽配体氨基端插入受体跨膜域结合口袋的构象比较

        在此基础上，研究人员应用信号转导通路实验（cAMP 水平和β-arrestin 2招募）分析了25个与IGHD相关的致病错义突变，并对其中4个代表性突变（D60G、R94Q、S140P和R357C）进行了分子动力学模拟，发现它们至少通过三种机制影响GHRHR的功能而致病：1）破坏胞外域以削弱其同GHRH的结合能力，如D60G（即“小老鼠”―Little mouse表型的致病突变9)和R94Q；2）破坏受体跨膜域与配体或Gs蛋白的结合，如R357C；3）破坏跨膜信号转导，如S140P。上述成果增进了对B 类G蛋白偶联受体相关性疾病发生机制的认识。

　　上海药物所博士后周富来、浙江大学基础医学院博士研究生生张会冰、复旦大学药学院博士研究生生丛朝彤、上海药物所副研究员赵丽华和上海科技大学研究助理教授周庆同是该论文的共同第一作者。上海药物所/复旦大学王明伟讲座教授、浙江大学张岩研究员、上海药物所徐华强研究员和杨德华研究员为该论文的共同通讯作者。该研究工作的第一完成单位是上海药物所，先后获得了国家自然科学基金委员会、国家科学技术部、上海市科学技术委员会和中国科学院先导专项等的经费资助。

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