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2020年9月9日清华大学药学院廖学斌课题组及其合作团队在《Science Translational Medicine》杂志上在线发表了题为“增强KDM5A和TLR活性可有效提高免疫检查点阻断剂的治疗效果（Enhancing KDM5A and TLR activity improves the response to immune checkpoint blockade）”的研究论文，该工作证实了KDM5A激活与PD-(L) 1阻断联合可作为一种新的癌症治疗策略。
1.肿瘤免疫疗法——免疫检查点阻断的难点攻破
PD-(L) 1免疫检查点阻断是一种有效的肿瘤免疫治疗方法，这种方法为癌症病人提供了显著的临床效果。但是，大部分癌症患者对免疫检查点阻断剂都没有阳性反应。因此，探寻有效的联合治疗方法或有效的预测性生物标记物（biomarker），才能进一步扩大anti-PD-1治疗的阳性反应率。
越来越多的研究表明，组蛋白（去）甲基化酶可以影响PD-(L)1免疫治疗的反应率。组蛋白H3K4me3去甲基化酶KDM5A在多种肿瘤中均有表达，但其是否与免疫治疗相关，尚不清晰。因此，研究团队以此为基础进行了相关研究，发现KDM5A能够促进肿瘤细胞PD-L1的表达，KDM5A激活剂（D18）和PD-1抗体联用对多种肿瘤（murine models）有很好的治疗效果。
2.KDM5A如何激活抗肿瘤免疫和免疫检查点阻断
研究阶段一
研究团队首先证明了KDM5A gene signature与接受PD-(L) 1治疗的黑色素瘤患者的生存期的呈正相关性。作者通过分析已有的RNA-seq数据（黑色素瘤样本），定义了一个8基因的KDM5A gene signature，并以此预测分析黑色素瘤病人对PD-1治疗的反应效果。分析发现，KDM5A的表达与接受PD-1治疗的肿瘤患者的生存率呈正相关，且KDM5A gene signature可以作为免疫治疗的一个有效的biomarker。作者尝试将肿瘤细胞进行KDM5A过表达，并联合PD-1抗体治疗，结果发现治疗的效果良好，在小鼠模型上得到了进一步的验证。
A-B.基于KDM5A表达的GSEA分析；C. KDM5A gene signature; D. 黑色素瘤病人的KDM5A signature-scores；E. KDM5A gene signature及其他biomarker的AUC值；F. 黑色素瘤病人的生存率分析。
研究阶段二
随后研究团队探讨了KDM5A对肿瘤细胞PD-L1调控的分子机制。通过对MC38 WT和KDM5A KO细胞的RNA-Seq和蛋白质组学结果进行分析，发现KDM5A KO显著降低PI3K-AKT-S6K1信号通路的激活，ChIP-PCR结果表明KDM5A可直接结合与PTEN的启动子区（靠近转录起始点约3kb）。因此，KDM5A通过PTEN- PI3K-AKT-S6K1信号轴介导肿瘤细胞PD-L1的表达。
研究阶段三
研究团队利用实验室已有的小分子库进行KDM5A activator的筛选。由此得到一个小分子药物D18，不仅可以显著上调KDM5A和PD-L1的表达，而且还可作为TLR7/8的激活剂。随后，作者在多种肿瘤模型（MC38，4T-1，B16和Ag104Ld）中进行了D18和PD-1抗体联合治疗的效果验证（图2），并阐述了其免疫学机制。该结果表明D18可作为潜在有效的PD-(L) 1抗体联合治疗剂，会使之前对于PD-1抗体不敏感的肿瘤也能有治疗效果。
A-F. D18与anti-PD-1联合用药在小鼠肿瘤模型（MC38，4T-1，B16和Ag104Ld）中的治疗效果
综上所述，研究团队首先对KDM5A增强抗肿瘤免疫和免疫检查点阻断相关机制进行了全面的研究。首次提出了KDM5A通过PI3K-AKT-S6K1信号轴调控肿瘤细胞PD-L1的表达，进而提高肿瘤细胞对PD-1抗体治疗的Response，延长癌症患者的生存期。同时，设计筛选出了KDM5A的小分子激活剂（D18），作为潜在有效的PD-(L) 1抗体联合治疗剂主要通过两面机制：（1）激活TLR7/8信号通路；（2）上调PD-L1的表达。KDM5A gene signature可作为潜在有效的PD-1抗体治疗的生物标志物。
本文的共同通讯作者为清华大学药学院廖学斌教授、清华大学医学院免疫学研究所胡小玉教授、加州大学圣地亚哥分校（UCSD）王巍教授，以及新泽西理工学院（NJIT）Wei Zhi教授。药学院已出站博士后王亮亮，药学院已出站博士后高燕，杜克大学医学中心神经外科研究员张高，以及药学院2017级在读博士生李丹为该文章共同第一作者。本研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、清华-北大生命联合中心博士后基金、罗氏博士后基金、清华大学药学院技术平台和北京市人脑保护高精尖中心的资助，在此一并致谢。
信息来源：清华大学药学院
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