创业4年华丽转型，这家山东CRO喊出“要成为全球DDS领导者”！他会怎么做？

国内首个法布雷病特效药法布赞®上市！专家呼吁建立罕见病多方保障

6月6日，法布赞®中国上市会在北京和上海线上同步举行，宣布中国首个法布雷病特效药法布赞®（注射用阿加糖酶β）在国内上市，用于被确诊为法布雷病（α-半乳糖苷酶A缺乏）患者的长期酶替代疗法，适用于成人、8岁及以上的儿童和青少年。同时，中国初级卫生保健...

创业4年的则正医药已经跨越了第一个阶段，从一家CRO公司转变为以开发有专利技术的药物转递系统（DDS）为核心的创新公司。则正医药的出现或许正是中国医药行业转型的信号：从快速发展到瞄准某一高端领域重点突破、精细化分工。未来5年，则正医药将大步向前。

2020年6月1日，由山东则正医药技术有限公司（以下称“则正医药”）主办，山东大学、山东省千佛山医院和山东省食品药品检查研究院联合举办的儿童药物研发中心启动仪式在山东淄博举行。这意味着儿童药物研发中心项目正式启动，相关各方在启动仪式上签署了战略合作协议，以期合作解决儿童用药困难，促进儿童药物研发产业化关键技术的突破。

图：儿童药物研发中心启动仪式现场

儿童用药在全球都是一个未被满足的临床需求。米内网数据显示，我国儿童用药市场规模约占整个医药行业的5%，而我国儿童人口占比约为16.8%，儿童用药市场远未饱和。此外儿童产生药物不良反应的比例也远远大于成年人。开发壁垒高、市场不成熟、投入产出比不高等原因导致了鲜少有企业投入儿童药创新研发。

山东大学在儿童药开发方面是国内先行者。其曾经上市公司山大华特的实际控制人，而山大华特的子公司达因药业是国内为数不多专注于儿童药的制药企业。总部位于山东淄博的则正医药是成立于2016年初的年轻CRO公司，专注于口服缓控释制剂、儿童制剂、改良型新药的开发。山东大学为何会选择则正医药作为合作伙伴？双方如何实现强强联合？年轻的则正医药又为何选择儿童药作为专注领域之一呢？

01、中国不缺一个“则正制药”

入局儿童药领域，是则正医药创始人、总经理贺敦伟从创业伊始就定好的方向。

则正医药创始人、总经理贺敦伟

2019年跨国药企研发投入TOP10出炉，这家排名连续多年下滑，今年跌出前十

6月9日，“FierceBiotech”公布了2019年研发投入最多的10大药企名单。而近几年国内药企在研发投入上也有所加大，恒瑞的研发投入占比已经达到16%。但这些国际巨头依然是中国医药企业发展的标杆。 虽然2019年FDA批准的新分子实体比起2018年创纪录的59款少了11个...

2015年下半年，在强生、GSK两家外资药企工作了11年的“80后”贺敦伟觉得是时候实现自己从小定下的创业梦了。而此时的国内医药行业正风起云涌，临床试验自查核查（业内称“722风暴”）撕开了临床试验数据不规范的冰山一角，倒逼国内企业重新出发。紧接着2015年8月，国务院重磅文件《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（又称“44号文”）开启了医药行业创新的新时代。

尽管拥有研发管理、收购并购、外部创新等综合经验，贺敦伟并没有匆匆忙忙“赶时髦”去做创新药。他在国内做了长达半年时间的调研，寻找中国制药行业痛点。“国内的大普药还是非常多，大部分企业处在一个低端竞争环境中，更多是从市场角度设计产品，很少有人从临床需求、减少患者痛苦、增加患者用药便利性等角度去解决问题。”贺敦伟接受E药经理人专访时表示。

则正医药由此确认了口服缓控释制剂、儿童制剂、改良型新药的研发方向。在他看来，高端缓控释制剂对于长期服药的慢病患者是一个福音，但国内整体制剂水平甚至不如印度，而儿童药更是长期缺少关注的一大领域，探索儿童药领域的药物传递系统和制剂创新，对解决儿童用药依从性和安全性会大有助益。

同时贺敦伟发现，中国制药行业整个研发体系的全链条管理是最欠缺的，包括科研立项、质量管理、合规性、临床试验设计等方面与国际差距很大。“我关注的是中国制药行业追赶国际企业的差距，而这个差距需要则正这样的公司来完成。中国不缺一个则正‘制药’，缺的是体系化的研发服务。”这也是为何则正将创业第一站选在山东，山东拥有非常多的制药企业，但药企整体研发实力与市场地位不对等，反过来说，对研发的需求旺盛。

则正，取自尚书“木从绳则正”，意思是木头要有墨线才能裁得笔直，寓意要提供“高标准”的研发服务。为了使公司研发服务体系与国际大药企对接，则正医药创业之初就定下了“一边培育本土人才，一边引进以美国和印度制剂人员为主的海外人才”的整体人才战略。公司股东、管理层等多数来自强生/杨森、葛兰素史克、费森尤斯、ALZA、皮尔法伯、默克、辉瑞等跨国企业。

截至目前，则正医药已经在山东淄博和上海嘉定建了1800平方米和800平方米实验室，正在济南筹建2500平米、在上海扩建至10000平米实验室。山东事业部分别与2018年7月、8月和11月通过了强生、费森尤斯卡比质量体系审计和CFDI现场核查（一致性评价）。

“CRO行业不是包工头，不能靠人海战术，真正助力中国制药行业腾飞，那就需要更高端的人才。”这也是贺敦伟从一开始就招聘跨国药企研发中心的高端人才，甚至是招聘印度美国等外籍人员作为核心团队，同时创造一个兼容并包的企业文化也是贺敦伟的追求。

02、步入快车道：成为全球DDS领导者

前五年，贺敦伟给则正定下的目标是助力中国制药行业与国际接轨。接下来五年，则正医药将更加犀利向前，“瞄准城墙的一个角进攻”，聚焦自身核心优势，开发有专利技术的药物转递系统（DDS）。“就像美国ALZA公司一样，几十年来专注于开发渗透泵技术，多年之后才又开发透皮给药技术。”

截至2020年5月，则正医药有12个项目被CDE受理，3个产品获批通过一致性评价。公司已完成正式BE超过20个，其中缓控释项目5个。“前三年我们是闷声做研发，用普通制剂研发和一致性评价来打基础、培养团队，让行业更了解我们。从2020年开始，我们要步入发展的快车道。”贺敦伟表示，从2018年开始，则正医药一致性评价的订单已经仅剩10%左右，其他全部是口服缓控释和一些儿童制剂。

则正医药的目标是成为DDS全球著名领导者，通过推出全球领先的新药技术平台，贺敦伟称其为“可以列入教科书的药物研发技术平台”，从一家以承接客户市场需求为主的CRO公司，转变为以开发能解决患者未被满足需求的DDS为主的创新型特色服务公司。

而则正医药在DDS领域已经有所斩获。则正医药新加入的首席科学家Dr.Der-Yang Lee曾任FDA CMC审评员，也是强生院士之一，为美国制药界公认的药物传递系统研发领导者之一。2020年3月，则正医药已经就某产品的中国大陆权益与国内药企达成了一项合作，里程碑付款接近3000万，上市后的收益不多于5亿元。

贺敦伟表示，则正医药已经进入第二个五年计划。未来5年一方面会在资本市场有所行动，另一方面会把上海做成总部运营中心，计划明年扩建到1万平方米的场地，搭建高端制剂平台和中试平台。把山东济南和山东淄博分别打造成临床运营中心和儿童药物研发中心，同时会筹划在美国新泽西建立办事处，负责美国申报，团队将从目前的100人左右扩建到800~1000人。则正医药将朝着更加国际性的研发公司出发。

随着服务规模的扩大和深入，也是为了在DDS领域探索更深入，则正医药也正在布局从一期到三期的全流程临床CRO综合服务。不久前刚加入则正医药任临床医学总监的高培君曾在强生、西安杨森等跨国药企负责医学事务与临床研究，且拥有丰富的儿童药医学和临床研究经验，她的加入将助力则正医药在儿童药制剂开发以及全链条的临床研究服务方面更上一个台阶。

则正医药任临床医学总监的高培君

“我很庆幸在则正医药蒸蒸日上的早期阶段加入这个团队，我希望在目前则正药学研究核心竞争力的基础上，加强临床试验设计和运营管理能力。同时我也希望从则正这个年轻开放的平台中获得创新思维。”高培君表示。

03、儿童药开发世界难题

则正医药在研发体系方面的高标准、国际化正是山东大学、山东省千佛山医院等将其作为合作伙伴的主要原因。“儿童药开发是一个世界级难题，中国和世界的差距并不大，大家面临着相同的困境。”山东大学临床药学系主任、山东省儿童药物临床评价与研发工程技术研究中心主任赵维教授在活动现场接受E药经理人专访时表示。

山东大学临床药学系主任、山东省儿童药物临床评价与研发工程技术研究中心主任赵维教授

从另一个角度说，各方面利好政策都在汇聚的儿童药市场，目前还是一片蓝海，提前布局儿童药，也就拥有了后来者无可比拟的先发优势。

具体如何实行？据赵维教授介绍，儿童药开发的主要障碍是降低儿童临床试验的技术难度，使儿童临床试验可快速做。由于儿童受试者保护等原因，儿童药临床试验不存在健康受试者，只能在患者身上做试验，且儿童的服药依从性、取血量等都会受到限制。

作为欧盟药监局儿科药物评审委员会和定量药理委员会常务委员与评审专家，赵维担任着欧盟儿童新药审评工作。据赵维介绍，欧盟颁布的《儿科药品管理条例》要求，所有新药申请的同时必须向儿科药物评审委员会提交儿童药物研发计划。同时，儿童新适应证、新处方、新剂型的补充申请也必须包括儿童用药研制计划。这样可以强制药企每开发一个新药，必须同步做儿童用药研究。与此同时，欧盟的法规也给了儿童用药企业相应的“红利”，比如市场独占期和数据保护期。

欧盟《儿科药品管理条例》出台前后，每年获批的儿童药数量呈几何级增长。数据显示，过去10年，有专门的儿童药立法的欧洲和美国新获批的儿童药和适应证多达200个，日本达50个。而中国由于没有法律强制要求，儿童药研发数目上尚没有明显的数字增长。

“加快儿童用药立法”每年都是两会热点话题。2014年“六一”儿童节前夕，原国家卫生计生委等六部委签发了《关于保证儿童用药的若干意见》，此后国家政策从审批、流通、使用等各个环节鼓励企业投入儿童药研发。赵维透露，山东大学、北京大学、北京儿童医院等做的中国儿童用药立法调研项目已经完毕，提交给国家卫健委与国务院相关部门。儿童用药立法的时机正在趋于成熟。  

2015年以来，山东大学与北京儿童医院等多家单位联合，为进一步加强儿童新药临床评价体系建设，申请了国家重大新药创制“儿童临床试验优化设计平台”，提升临床评价儿童药物的能力，为儿童常见病、儿童重大病和儿童罕见病建立示范性的儿童新药临床评价技术平台。该技术平台与则正医药的产业化经验相结合，将为中国致力于儿童药开发的企业搭建平台。据悉，定量药理模型等技术在成人临床试验中应用很广，但用在儿童身上需要进行技术方案的优化，根据儿童特点，进行重新设计。这才是该平台的主要壁垒所在。

目前，该平台已经开展了60多项临床项目，其中15个药物首次完成国内儿童药代动力学、有效性和安全性研究，帮助企业拿到中国药监局及欧盟药监局将近10个临床批件，还有产品已经通过该技术平台免临床直接上市。“这套体系完全适用于欧洲和中国的儿童药物审评审批的要求。”赵维说。  

临床试验基地的拓展是儿童药临床试验的重要一环。除了基地拓展，则正医药临床部总监高培君表示则正医药还将致力于搭建临床试验网络，优化整个临床试验服务进程。尤其是对于儿童疾病或罕见病这类受试者并不多的疾病，一家基地的患者数量或许有限，但联合多个基地的力量，一方面便于统筹资源，避免重复投入，一方面也能联合各个基地的优势。“单单依靠一个site的力量是不够的，利用多个基地优化流程，将取得更好的效果。”

对于未来临床试验服务的拓展，以及提供儿童药临床试验服务，高培君表示则正医药未来是这样计划的：“首先是建立一支覆盖临床试验一站式综合服务的专业团队，其次未来3年需要拓展10家以上的药物临床试验基地合作伙伴，同时搭建起临床研究网络，包括但不限于与互联网企业合作。最后在资质标准化上也要进一步提升，除了我们本身符合国内GCP之外，我们也能够符合欧盟和FDA的认证，从而为客户提供中美双报的项目服务。”

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