License out大爆发！信达狂揽4项交易，恒瑞、天士力多家知名药企参与，最高20亿美元！

不仅仅是集采扩量！金华第二批药品带量采购进行中，这些细节必须关注

6月8日，金华市医疗保障局发布本市采购联盟委员会关于第二批药品带量采购公告。距离2019年11月18日发布第一批药品带量采购公告，真的只间隔半年左右。在金华这两批药品带量采购公告之间，《金华市药品耗材带量采购实施方案》也已于今年1月1日起实施。 本文，...

2020年，授权交易较上一年激增，其中license out交易接近2018年全年，火爆交易背后，恒瑞医药又宣布了一起合作终止项目！

继与礼来15亿美元的license-out交易后，6月9日信达生物再度携手罗氏，达成20亿美元的研发战略合作，涵盖多个肿瘤细胞治疗和双特异性抗体。与此同时，康宁杰瑞宣布与赛诺菲就HER2阳性乳腺癌达成战略临床合作。

诸如前述本土创新药企与外资药企合作案例越来越多，且在5月、6月有爆发之势，其中，license-out再次刷新中国速度，5个月交易事件已经达到2018年全年。但交易之后，也并不一定能到彼岸，恒瑞医药最近2款药物的合作终止就是好的例证。

01 license-out大爆发

近年来，本土药企与外资药企关于新药的合作案例越来越多。据E药经理人统计，截至2020年6月9日，本土药企与外资药企之间的新药授权交易已经达到25起，接近2019年全年的该类交易事件。

此前，License in交易一直是常态。近年来，新药的License out交易越来越多，2018年被认为是License out大爆发的年份。据新康界统计，2018年国内发生9起License out交易，其中授权方涉及恒瑞医药、豪森药业、天士力、复宏汉霖、科伦博泰等大公司。

但可以预见的是，今年大概率赶超2018年，成为真正的License out大年。更重要的是，License out交易开始出现与License in平起平坐的征兆。据E药经理人统计，截至2020年6月9日，国内License out交易已经达到8例，接近2018年全年，也同时接近License in的13例。

数据来源：公开信息整理，按照金额大小排序，部分金额未披露

从授权公司来看，相较2019年往前，2020年大部分还是老面孔，极少部分为新面孔。恒瑞医药、复宏汉霖作为常客存在，君实生物作为“新生”加入以信达为代表的本土新锐阵营，康宁杰瑞继去年底现身榜单后，再度出现。值得一提的是，授权交易历年榜单中，绝大部分都是上市药企，但近年开始出现一些非上市药企。

今年6月1日，加科思作为未上市创新药企代表，与艾伯维达成一项授权交易。根据协议，双方将共同开发和商业化作用于癌细胞和免疫细胞关键靶点的蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）抑制剂，艾伯维将获得加科思SHP2项目的独家许可权。双方未披露本次交易的财务条款。

另外，近年来，关于新药的授权交易还延伸至创新药产业链企业，成都先导成为这一方向的代表。资料显示，成都先导是一家CRO公司，主要提供药物早期发现阶段的研发服务，以及新药研发项目转让，拥有超过4000亿种DNA编码小分子化合物。今年先后与日本科研製薬株式会社和田边三凌制药达成新药研发转让协议，主要涉及一系列全新结构的小分子先导化合物，具体靶点是由交易方指定的未披露靶点。2017年，该公司与默沙东、强生、拜耳、武田等MNC也有过新药研发合作。

而从被授权方看，此前交易对象更偏向于如罗氏、赛诺菲、礼来等MNC，但近两年交易的对象则不再局限于MNC，开始多元化。合作的企业除美国外，日本、韩国、欧洲等成为热门地区。从总体来看，无论是交易频次的显著提升，还是交易范围、对象的扩大，都体现我国新药研发正越来越接轨国际。

02 肿瘤依然是热门领域

从授权的产品领域来看，只有普美圣医药、创响生物、石药集团所涉及的几起交易不涉及肿瘤。还有两项是与疫情相关的，一项是君实生物2.55亿美元授权礼来的新冠抗体项目，另一项是复星医药8500万美元获得BioNTech的疫苗项目。除此之外，其余交易产品均来自肿瘤免疫领域。

其中，肿瘤免疫领域，双特异性抗体越来越受到关注。除上述信达与罗氏、康宁杰瑞与赛诺菲的合作涉及到双特异性抗体，还有鼎航医药引进了一款抗DLL4/VEGF的双特异性抗体。此前，双特异性抗体受技术等各种因素停滞，所以目前在研BsAb药物大多处于早期。Nature数据显示，截至2019年3月，全球已有20多个不同的商业化技术平台可用于BsAb开发，超过100个BsAb药物正处于研究阶段，其中大多数都处于临床前和临床Ⅰ期阶段。

从今年上半年各起案例的发生时间来看，1月受假期等多重因素影响发生4起交易，2月受疫情影响未有交易发生，3月开始有所回升，5月交易达到7起，开始呈现爆发之势，并有持续的趋势。截至发稿日，6月已经发生3起此类交易，其中两起是新交易。

6月9日，信达生物宣布与罗氏达成约20亿美元的合作。根据协议，本次合作将聚焦于研究、临床开发和商业化多个双特异性抗体（BsAb）和细胞治疗（CAR-T）产品，这些产品将直接用于血液肿瘤和实体肿瘤治疗。除该项交易，信达生物2020年该类合作已达4项，成为交易最频繁企业。

与此同时，康宁杰瑞宣布与赛诺菲达成战略合作，双方将共同针对HER2阳性乳腺癌患者，推进KN026与多西他赛注射液联合用药的临床试验。根据协议条款，在达到特定临床里程碑后，赛诺菲将有权在独占期内协商获得KN026的独家许可引进权。KN026是抗HER2双特异性抗体，可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断，推测引起HER2在细胞表面聚集并内吞。多西他赛注射液是一种微管抑制剂，可抑制体内癌细胞的生长和扩散。

值得一提的是，就近的这两起交易都涉及到双特异性抗体。双特异性抗体是含有2种特异性抗原结合位点的人工抗体，较单抗体结合特异性更强，不容易发生脱靶效应，表现出更高的疗效。

 

03 火热交易下，恒瑞2款合作终止

自2017年6月加入ICH以来，国内的药品监管体系越来越与国际接轨，加上创新药审批越来越快，中国生物医药已经在融入国际市场，也推动着license out交易的增加。

激增的数字振奋人心，但不可忽视的是，新药研发有风险，不管是license in还是license out，即便是恒瑞医药这样的研发龙头，也无法避免。近日，亦出现了不少终止合作的案例，原因来自战略、产品调整等。

6月10日，恒瑞公告称，决定终止有关溶瘤腺病毒产品 TelomelysinTM（OBP-301）的相关合作。原因是研发战略调整。

该项合作始于2016年11月30日。协议约定，日本 Oncolys将溶瘤腺病毒产品 TelomelysinTM （OBP-301）在中国大陆、香港和澳门特别行政区的开发、生产及商业化的独家许可权，有偿转让给恒瑞，交易金额为不超过1.02亿美元。

彼时，恒瑞医药认为，由于溶瘤病毒与抗肿瘤免疫机理存在不可分割的关系，溶瘤病毒的市场发展将随着肿瘤免疫研究的不断深入继续扩大。溶瘤病毒与其它免疫治疗药物的合用将是未来的一个重大方向。引进该产品对恒瑞现有肿瘤免疫产品线是很好的补充，将为恒瑞寻求肿瘤领域新的治疗手段提供更多的选择，进而增强恒瑞抗肿瘤领域的竞争力。

终止前，恒瑞医药已在国内开展了溶瘤腺病毒产品 TelomelysinTM的临床前研究。

对比其他肿瘤免疫疗法，溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、副作用小和成本低廉等优势。全球目前获批上市的溶瘤病毒药物仅有2个：一个是安柯瑞（重组人5型腺病毒，研发者是现信达生物创始人俞德超），于2005年4月获批国内上市，主要用于治疗晚期鼻咽癌；另一个是T-vec，于2015年10月被FDA批准上市，用于治疗晚期黑色素瘤。

另一个优势在PD-1大热后被发掘，即与PD-1 联用，来解决肿瘤响应率不高的问题。因为溶瘤病毒可以选择性地在肿瘤细胞中复制，将"冷"肿瘤变"热"，增强肿瘤微环境的免疫原性，提高免疫反应，被期望成为PD-1等免疫检查点抑制剂的有效组合方案。2017年《CELL》期刊，一项先注射溶瘤病毒（T-VEC），在静脉输入PD-1抗肿瘤药（K药）的试验中，肿瘤缓解率高达62%，其中33%为完全缓解。

值得关注的是，恒瑞医药旗下的PD-1产品正好能与溶瘤病毒产品互补，所以终止合作更多原因可能在于研发的进展。

除了恒瑞医药外，天士力也在积极布局溶瘤病毒产品，与恒瑞不同的是，天士力签订的是不可撤销协议。2020年5月12日，天士力以2750万美元从日本Takara Bio引进了一款治疗胰腺癌及黑色素瘤的溶瘤病毒产品C-REV在中国大陆、中国香港及中国澳门的排他性开发、注册、生产和商业化的权益，以及在北美和欧洲国家进行临床试验的不可撤销和非排他性权益。

实际上，除上述交易，天士力在溶瘤病毒上布局更早。2016年，天士力以1789万元购买了法国Transgene痘病毒溶瘤病毒载体的知识产权，并于2018年7月，获得大中华区溶瘤病毒T601的所有研究、开发和商业权利。

除恒瑞和天士力两家药企外，据医麦客统计，包括康弘生物、乐普医疗、李氏大药厂、三维生物等在内十多家企业从海外引进了溶瘤病毒项目。另外，国内也有包括复诺健、滨会生物、元宋生物等在内的企业在自主研发开展临床试验，目前在研溶瘤病毒超过200种。

国际上，包括强生、AZ、BMS、安进在内多家知名MNC先后以授权交易或收购方式参与这一领域的研究开发工作。

 

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数据来源：制药在线

本次交易的终止并不是恒瑞医药的第一次。2018年8月10日，恒瑞宣布终止了一款肿瘤辅助治疗的止吐专利药 Rolapitant 的相关合作。原合作协议于 2015 年 7 月 29 日由恒瑞与 Tesaro 达成，彼时恒瑞被授权负责该药在中国的临床开发、注册和市场销售。为此，恒瑞还支付了首付款及其他相关费用共约 162 万美元。

再往前一点，2018年2月14日，恒瑞宣布终止与Incyte合作开发 PD-1 单克隆抗体SHR-1210的协议。该项协议于2015年9月2日签订，不过与上述被暂停交易不同的是，这是一款license out的交易，即是恒瑞授权给Incyte，因临床进展多项原因被Incyte拒绝继续合作。

作为国内医药企业的“研发一哥”，恒瑞过去在自研产品的道路上一直走的一帆风顺，重大新药品种也频出，但在最近的两起license in交易中都最终折戟，可见内部研发和外部引进还是有很大差异。在外部引进这些早期产品时，可能更多的需要判断力。

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