药品上市后变更会激活16万药品批文吗？药企在变更前后要注意什么？

近日，《药品上市后变更管理办法》的发布将盘活国产药品共156141个，进口药品共3843个药品上市批准文号（截至2021年1月15日，国家药监局官方网站数据库中有效的数据）。随着2020年版《药品管理法》的实施，药品上市许可持有人制度正式落地。然而在《药品上市后变更管理办法》未发布前，药品上市批准文号的交易一直都处于观望状态，因为一直没有法规依据指引清晰地陈述药品上市许可持有人的变更是如何变更的。

《药品上市后变更管理办法》有哪些看点？对产业有哪些影响？是产业界普遍关注的内容。

 看点一：省级药品监管部门的职责加大

《药品上市后变更管理办法》明确了国家药品监督管理局负责组织制定药品上市后变更管理规定、有关技术指导原则和具体工作要求；负责药品上市后注册管理事项变更的审批及境外生产药品变更的备案、报告等管理工作；依法组织实施对药品上市后变更的监督管理。

省级药品监管部门依职责负责辖区内持有人药品上市后生产监管事项变更的许可、登记和注册管理事项变更的备案、报告等管理工作；依法组织实施对药品上市后变更的监督管理。省级药品监管部门成为境内持有人变更管理的关键执行监管部门。

以申请变更境内生产药品的持有人的审批流程为例，审批应该是由国家药监局事权，由药审中心进行批准，省级药品监管部门负责实际的执行监管：受让方首先要有一份所在地省级药品监管部门核发批准的相应生产范围的《药品生产许可证》，才能向药审中心提出变更持有人的补充申请。药审中心在规定时限内作出是否同意变更的决定，同意变更的，核发药品补充申请通知书，药品批准文号和证书有效期不变，并抄送转让方、受让方和生产企业所在地省级药品监管部门。转让的药品在通过药品生产质量管理规范符合性检查（一般也是由省级药品监管部门负责）后，符合产品放行要求的，可以上市销售。受让方所在地省级药品监管部门将重点加强对转让药品的监督检查，及时纳入日常监管计划。流程变更后，转让方的省级药品监管部门阻止批文转让的障碍变成转让方当地的科技部门对技术转让合同是否放行了。

看点二：境内三种不同情况的药品上市许可持有人变更所需要的时间不同

第一种，仅持有人变更，生产场地和处方、工艺都不需要变更的技术转让，这类技术转让更多是销售型或CRO企业想获得产品，反向收购生产场地或者以这类方式获得产品的营销权益且躲过两票制：根据《药品上市许可持有人变更申报资料要求》，药品上市许可持有人变更需要四类资料，分别是药品注册证书等复印件、证明性文件、申请人承诺和其它。其中，申请人承诺就是受让方对拟转让药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致、不发生变更的承诺。这是因为仅变更药品持有人的，属于不需技术审评的审批事项，因此，申请人应提供药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等不发生变更的承诺。这类不需技术审评的审批事项办理时限为20个工作日。

第二种，仅持有人和生产场地变更，处方、工艺都不需要变更的技术转让，这类技术转让更多是收购目前在销的中药和已通过一致性评价的产品批文，其中已经通过仿制药质量和疗效一致性评价药品的变更监管是省级药品监管部门对药品上市后变更的重点监管内容。

《药品上市后变更管理办法（试行）》政策解读建议在持有人变更获得批准后，再如上文所述进行变更药品生产场地。备案类变更应当由持有人向药审中心或省级药品监管部门备案。备案部门应当自备案完成之日起5日内公示有关信息。省级药品监管部门根据备案变更事项的风险特点和安全信用情况，自备案完成之日起30日内完成对备案资料的审查，必要时会实施检查与检验。

第三种，拟转让的药品需要变更持有人、药品生产场地、生产工艺、处方等的，在持有人变更获得批准后，由变更后的持有人（受让方）按照变更技术指导原则要求开展研究后按要求申报补充申请、备案或报告。因特殊需要，拟将持有人变更与其他补充申请合并申报的，技术审评时限按照《药品注册管理办法》第96条规定执行，即“审批类变更的补充申请审评时限为六十日，补充申请合并申报事项的，审评时限为八十日，其中涉及临床试验研究数据审查、药品注册核查检验的审评时限为二百日”。备案时限和第二种所提及的一样。

此外，国家药监局一直以来对药品上市后变更严格监管，严厉打击药品上市后非法变更，在再注册工作中也明确了涉及工艺变更的工作要求。上述的未通过一致性评价的化学药批文、未曾生产过的中药批文不可能通过再注册进行工艺变更，一些申报注册资料工艺和质量标准有重大缺陷的产品不具备转让的技术要求，有可能因为没法恢复上市从而不再注册而批文注销。

看点三：境外生产药品转境内地产化难以落地？

境外持有人之间变更的，由变更后持有人向药审中心提出补充申请。药审中心应当在规定时限内作出是否同意变更的决定，同意变更的，核发药品补充申请通知书，药品批准文号和证书有效期不变。境外生产药品生产场地变更，且变更后场地仍在境外的，按照相关技术指导原则进行研究、评估和必要的验证，向药审中心提出补充申请或备案。

已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，应当由境内申请人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请，相关药学、非临床研究和临床研究资料（适用时）可提交境外生产药品的原注册申报资料，符合要求的可申请成为参比制剂，具体申报资料要求由药审中心另行制定。

已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，为避免政策变化影响行政相对人的权益，原国家食品药品监督管理局发布的《关于印发药品技术转让注册管理规定的通知》（国食药监注〔2009〕518号，以下简称“518号文”）中境外生产药品（原进口药品）通过药品生产技术转让为境内生产的，药监局设置了2年的过渡期，在过渡期内，境内持有人可继续按照518号文的要求办理，即填写《药品补充申请表》，按照补充申请的程序和规定以及本规定附件的要求向受让方所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送有关资料和说明；也可按照新规要求申报，即按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请。

随着国内企业的国际化发展，境内企业购买了境外资产后药品持有人应为境内企业，但是并没有境内企业跨境持有境外药品持有人的流程，预计境内企业还是以境外子公司完成收购和境外药品持有人的变更，再授权给国内母公司作为境内持有人；也没有境内生产药品转移至境外生产的流程，一些高污染的原料药境外生产或委托生产没有相应的政策，预计这类原料药只能按境外生产的产品申报国内上市。整体而言并不利于境内企业对境外做投资，政策更关注的是境外技术在国内的生产落地。

创新药选择在中国及其他国家同步申报上市的，在上市后发生的涉及技术类变更是否可以在境内外监管部门同步申报，还有待药监局将根据不同药品的监管实际在后续配套文件中规定。

展望一：药品上市批准文号转让的新热潮要来临？

2016年5月，在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等10个省（市）开展的《药品上市许可持有人制度试点方案》，试点药品范围包括（一）本方案实施后批准上市的新药。（二）按与原研药品质量和疗效一致的新标准批准上市的仿制药。（三）本方案实施前已批准上市的部分药品，具体包括：1.通过一致性评价的药品；2.试点行政区域内，药品生产企业整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的，该企业持有药品批准文号的药品。在试点期间主要还是“试点行政区域内，药品生产企业整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的，该企业持有药品批准文号的药品。”为主要的试点，其他有个别示范案例。

药品上市许可持有人全面推进后，国内已上市的批文无论是否有新药证书或通过一致性都可以单个转让了，整个市场放开后，短期内已上市的批文包括一些僵尸批文将成为交易的热点，但是如上文所述，不是所有批文都具备被转让的条件，交易将会让市场再一次盘点哪些项目仍能“复活”。

境外转境内地产化的项目将会越来越追求成本估算，在集中采购和医保谈判的背景下，如果项目引进的成本太高，后期的销售提成要求太苛刻，这样的项目即使成功签约了后期也很难持续。

境外引进的新药项目或许要尽早考虑生产场地在境内还是境外，如果要同步上市，还需要考虑生产场地要符合各国的GMP标准要求。

展望二：持有人、生产场地、质量标准、工艺变更备案会成为新的积压吗？

持有人的变更都集中在药审中心，药审中心的工作量加大，会不会形成新的积压，是业界关注的重点之一。

生产场地、质量标准、工艺变更属于重大还是中等，不同等级，所需要的监管程度不同，短期内会有各省之间的认知不同难以达成统一的情况。谁去复核各省药监局的等级评估是否合理呢？药品评审中心？药品评审中心能否有能力应付如此庞大的工作量？

工艺变更往往会牵涉质量标准的变更。质量标准的变更往往还涉及到药典委员会这一部门。旧的质量标准如果被药典委员会所认可了，想要变更是非常难的，而且多年以来没有听到变更成功的。在我国，质量标准方法只能提升，成分含量只能提升，如果过往的标准有出错，企业没有纠错的机会。甚至个别产品还出现国家的药典标准化学药原研都难以达到的情况。质量标准的变更流程如何更合理有待商榷。