生物药进国采，快了

▍来源/赛柏蓝

▍作者/遥望

生物药集采，又进一步

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生物类似药“一致性评价”政策来了？

近日，国家药监局药品审评中心发布《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》，业内有分析指出，生物类似药的“一致性评价”政策来了。

如果类比化学仿制药纳入国家组织药品集采的逻辑，一致性评价政策后，生物药进入国采或许也是大概率事件——化药口服制剂一致性评价政策发布，药企纷纷开展一致性评价，过一致性评价满3家的品种条件成熟，国家组织药品集采拉开帷幕；化药注射剂一致性评价政策发布，药企一致性评价工作提速，更多注射剂进入国家组织药品集采。

药审中心指出，生物制品具有分子量大、结构复杂、生物活性对其结构完整性依赖性强、生产工艺复杂等特点，因此，为进一步规范和指导生物类似药开发和评价，在《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》的基础上，进一步增补生物类似药相似性评价和适应症外推的指导性建议。

《指导原则》围绕相似性评价的一般考虑、药学相似性、非临床相似性、临床相似性、整体相似性，以及适应症外推的一般考虑、适应症外推条件、综合评价等方面，为工业界、研发者及监管机构提供了权威的指导性建议和技术参考。

值得注意的是，指导原则所述“相似性”是指候选药与已获准注册的参照药整体相似，且在质量、安全性及有效性方面不存在有临床意义的差别。

“适应症外推”是指在候选药与参照药整体相似的基础上，当直接比对临床试验证明候选药在至少一个适应症上与参照药临床相似的，则可能通过拟外推适应症相关的研究数据和信息的科学论证，以支持其用于参照药中国获批的其他未经直接研究的适应症。

值得注意的是，适应症外推不能直接获得，需根据药物作用机制特点、已研究适应症与拟外推适应症之间在发病机制、病理生理等方面的异同、以及相似性比对研究数据的充分性进行个案化考虑。

可以看出，该指导原则除为生物类似药的相似性评价明晰了相关概念外，还规范了生物类似药的适应症外推。

此外，药审中心指出，指导原则适用于结构和功能明确的治疗用重组蛋白质制品。对聚乙二醇等修饰的产品及抗体偶联药物类产品等，按生物类似药研发时应慎重考虑。不难看出，生物类似药的一致性评价规则摸索仍然是一个十分复杂的过程。

生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品，在中国仍然是一个相对较新的名词，

回溯一下可以发现，中国2015年12月才出台《生物类似药研发与评价技术指导原则》，2019年2月才批准首个生物类似药——复宏汉霖的利妥昔单抗；2020年的《药品注册管理办法》才正式确认生物类似药的分类。

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生物药进集采的信号已经传出

事实上，早前在部分省市已经有生物药进入集采的先例。一段时间以来，相关方面针对生物药进入集采的信号也不断传出。

1月28日，国务院办公厅发布《关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》明确提出：探索对适应症或功能主治相似的不同通用名药品合并开展集中带量采购。

《意见》明确，重点将基本医保药品目录内用量大、采购金额高的药品纳入采购范围，逐步覆盖国内上市的临床必需、质量可靠的各类药品，做到应采尽采。对通过（含视同通过）仿制药质量和疗效一致性评价的药品优先纳入采购范围。

1月29日，国务院新闻办公室举办政策例行吹风会，国家医保局副局长陈金甫表示：生物类似药、包括中成药的大品种纳入集采，这是制度性的要求，但规则会更为优化、更有针对性、质量更符合药本身的属性。可以归结为两句话：纳入集采是毫无疑义的，质量一定是优先考量，规则一定更符合市场要求。

陈金甫直言，“生物类似药跟化药的仿制药质量评价方式上有差别，但是它有严格的质量标准， 下一步纳入集采是毫无疑义的。一些地方进行了探索，并且中选产品质量是完全可控的....”。

可以看到，虽然生物类似药由于生物制品的特性，生产过程复杂，做到相似性难度大，但是从产品质量的角度看，从质量可控这一维度出发，其已经被认为可以纳入集采。

2020年10月9日，国家医保局在答复相关提案时表示，正在研究生物制品集中采购相关政策，生物类似药并非集中带量采购的禁区，在考虑生物类似药的相似性、企业产能和供应链的稳定性、具体产品的临床可替代性等因素的基础上，将适时开展集中带量采购。

更早之前，2020年7月17日，国家医保局召开中成药、生物药集中采购座谈会，研究完善相关采购政策，首次明确传出探索中成药、生物药集采的信号。

就集采在品种、品类层面的扩围，兴业证券在一份报告中也指出，除少数壁垒较高、竞争格局较好的品种外，大部分仿制药可能都将经历这个过程，我国仿制药市场逐步和海外趋同。同时，注射剂、生物类似物等领域未来亦将逐渐接轨带量采购。

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首轮生物药集采何时到来

众所周知，国家组织药品集采，是以一致性评价为前提，在仿制药与原研药质量和疗效一致性评价的基础上，通过量价挂钩、以量换价等，利用仿制药的成本优势实现仿制药对于原研药的替代，有效节省医保支出，减轻患者的用药负担。

就国家组织药品集采，目前业内公认的规则是，一个品种的竞争格局达到3家以上，过评品种达到几十个，就可以开展带量采购。

截至目前，国家已组织开展四批集中带量采购，共涉及157个品种，均为通过质量和疗效一致性评价的药品，国家组织药品集采药品范围正在有序扩大。如果生物类似药纳入国采，那么无疑也面临着以量换价的挑战。

自2019年中国第一个生物类似药获批上市以来，国内生物药的研发蓬勃发展。

中国医药工业信息中心数据显示，我国2020年生物药注册受理数相比2019年增长了一倍以上，1类生物创新药的注册申报大幅提升，从2016年的36件增长到2020年的336件，品种主要集中在利妥昔单抗、阿达木单抗、曲妥珠单抗、英夫利昔单抗、贝伐珠单抗等。

拿全球药王阿达木单抗来说，除艾伯维外，目前国内获批企业数量已经达4家，分别是百奥泰、海正药业、信达生物、复宏汉霖，另外君实生物和中国生物制药的生物类似药也在审评审批中。

此外，值得注意的是，罗氏的三驾马车，利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗由于专利到期，也面临着竞品不断增多的险境。

再来看一下全球的情况——目前全球在研的生物类似药超过700个，进入临床阶段的在研产品适应症集中在肿瘤、免疫和血液疾病等领域。

回到生物制品进国采的问题，中国药科大学丁锦希教授团队认为，生物制品的原研药及其类似物价差小，类似物上市后对原研生物制品造成的专利悬崖效应并不显著，若纳入国家集中采购，其控价效果可能有限。

按照“3号文”所确定的遴选原则，生物制品纳入国家集中采购的紧迫性并不强。同时，生物制品生产供应的可变更性较弱，在纳入国家集中采购、独家中标的情况下由于生物制品无法短期内扩大产能，供应短缺的风险较高。

不仅如此，生物类似物临床可替代性弱，目前国境内生物类似药上市产品较少，若直接纳入国家集中采购、通过独家中标强化临床替代，可能会增加临床用药风险。

因此，1-2年内生物类似药参加集采可能性不大，随着中国生物类似物研发上市的不断加速，未来3-5年对于生物类似药的临床替代需不断提高，第一批生物类似药的集采大致在2023年-2024年到来。