“尽享创新愉悦，何惧创业艰辛”，一位坚守核酸新药创制耕耘者的座右铭

在中国，虽然核酸药物起步较晚，但有可能成为国内医药行业“弯道超车”的最具潜力选手。产业界普遍认为，随着技术的不断改进，核酸药物有望成为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型靶向药物。

近日，核酸药物不断传来好消息。 1月8日，Alnylam公司宣布其在研核酸干扰(RNAi, RNA interfering) 疗法vutrisiran临床III期研究成功，不出意外，这将是全球第四款即将上市的SiRNA疗法。 与此同时，罗氏再次重金加码核酸药物，与Ribometrix公司达成了高达10亿美元发现和开发合作。 从十多年前的“大撤退”到如今的重新加注，巨头罗氏频繁动作背后，全球核酸药物蓄势待发。

中国核酸药物研发也亦步亦趋，跟紧全球步伐。1月18日，中国总部位于苏州的圣诺制药宣布，在成功完成应用其先导候选药物STP705治疗皮肤鳞状细胞癌 （SCC）临床IIa期试验的基础上 （见公司2020年12月21日新闻），已启动应用同一药物治疗皮肤基底细胞癌（BCC）的临床IIa试验，首位患者已入组给药，并预计在年内报告中期临床数据。这是圣诺制药在非黑皮肤癌治疗领域战略布局的又一重要举措。非黑皮肤癌（包括鳞状细胞癌和基底细胞癌）在全球年发病率超过100万，年死于此类癌症的人数超过6万5千人 （WHO 2019年报告）。而高发病率的北美死亡人数仅占全球死亡人数的8.4%，反倒是低发病率的亚洲死亡人数占有全球死亡人数的41.9%。这一临床指症不仅具有尚未满足的临床急需，而且在全球市场规模高达40-60亿美元。

STP705是圣诺制药首个核酸干扰创新药，拥有多个在临床阶段的适应证。除皮肤临床细胞癌和皮肤基底细胞癌外，该公司已在2020年底宣布FDA针对STP705治疗原发性和转移性肝癌的1期临床试验开放绿灯。值得关注的是，作为核酸干扰（RNA interfering）药物，STP705首次展示了核酸干扰疗法在肿瘤治疗领域的巨大潜力，并验证了多肽纳米制剂用于小干扰核酸（siRNA，small interfering RNA）药物导入技术的安全性和有效性。在成功推进应用STP705通过局部给药达到安全有效的肿瘤治疗的基础上，圣诺制药已经获得美国FDA批准IND，开始用于肝癌治疗的临床试验。纵观目前在晚期临床试验阶段的siRNA候选药物和已经上市的siRNA药物，基本上都是用于治疗遗传性的罕见病。 相映之下，圣诺制药STP705在肿瘤治疗领域临床IIa期试验的成功在全球都具有开创意义。这也是为什么圣诺制药能够在近期完成了总量超过1.64亿美元的多轮融资。

核酸干扰（RNAi）是指由双链RNA诱发的、可使同源信使RNA（mRNA）高效特异性降解的现象。经Dicer酶切后会形成很多长度19到25的核苷酸短双链RNA或人工合成的同样特征的RNA称为siRNA。siRNA作为RNAi现象的击发器首先与RISC复合蛋白体结合并与mRNA中的同源序列互补结合，通过诱导核酸酶作用导致mRNA失去功能，从而导致靶基因表达的“沉默”。

那么圣诺制药究竟是谁？为什么会选择突破现有治疗领域进入肿瘤领域？与全球制药企业同台竞技的底气是什么？

01 在MNC接连离场后，坚守开拓闯过死亡之谷

这是一个科技创业者坚守13年的故事。

创业孤独艰辛， 挑战中又极具诱惑。 这句话用来描述圣诺制药创始人陆阳再合适不过。采访时，他刚刚结束一次会议，正在奔赴下一场，中间两个小时留给我们，边打车边聊。采访结束刚好晚上10:00点，此时，北京室外温度零下9度。

这是陆阳工作的常态，对他而言，从创业第一天开始，每天都是DAY ONE。2007年3月，陆阳在美国成立Sirnaomics，即SiRNA+omics，字面含义为“小干扰核酸组学”，中文译为圣诺（神圣的承诺）。

在圣诺成立之前，陆阳在美国核酸干扰领域已经是一个“拓荒者”。据了解，核酸干扰现象（RNAi）最早是在1998年由美国两位科学家在《自然》杂志中描述介绍的。而在此后的2000年由另一位美国科学家发现这个现象是通过小干扰核酸（siRNA）作用机制来实现的，可以通过特异性的mRNA降解来“沉默”特定基因的表达。那时正是陆阳与诺华药业（Novartis）的同事共同创立了第一家生物制药公司Intradigm，通过非病毒递送系统专攻RNAi技术进行新药创制的时期，当时连Alnylam还未成立。

陆阳博士2008年在瑞士参加国际会议

从那时起陆阳就已经开始涉足siRNA新药创制领域，并做了一些极具前瞻性的工作。譬如第一次在动物肿瘤模型中展示用siRNA药物可以来抑制肿瘤的生长（2002），这为后来STP705在肿瘤治疗领域的应用埋下伏笔。此后陆阳和同事们还在眼睛新生血管疾病治疗和呼吸道病毒传染治疗等领域尝试核酸干扰药物的潜在应用（2004）。2005年，陆阳带领的团队利用siRNA在灵长类动物模型中有效地抑制了SARS病毒，并在《Nature Medicine》上发表了研究成果。2006年底，美国的两位科学家Andrew Fire和Craig Mello因为核酸干扰现象的发现而获得诺贝尔生理和医学奖。同年默沙东凭借一笔11亿美元高价收购进入到该领域。随之而来的是各大型跨国药企，如罗氏、诺华和武田等MNC通过大笔投资合作迫不及待地参与到这一医药产业第三次突破的浪潮中。很快 Intradigm被基因泰克（Genentech）带领的一组投资机构收购，并将公司从美国东海岸搬到西海岸。公司这一决定导致陆阳离开，也算他完成了第一轮创业历程。

借助核酸干扰技术和药物开发领域发展的第一个高潮期。2007年春，通过协商获得一部分知识产权后，陆阳又在美国创立了圣诺制药（Sirnaomics， Inc.）， 开始了他连续创业的征程。

陆阳博士在Sirnaomics美国研发中心的工作照

 

大好机遇下，2008年陆阳决定到中国发展。圣诺制药凭借领头人实力和经验，先进的技术和完整的海归团队在苏州工业园区第二届双创人才大赛的74个生物医药项目中脱颖而出，并获得了苏州金鸡湖领军人才奖。共获得资金、住房、免租，以及科研补助等将近1500万元。据陆阳介绍，这样的支持力度在当时全国范围所有人才政策中可以说是最优最佳的。

然而随着2008年金融市场跌落，诺华、罗氏、默沙东等的纷纷撤退，加上RNAi技术拓展尚在早期，关键瓶颈没能解决，致使整个领域中多项核酸药物临床试验失败。一下子核酸干扰新药创制领域步入“至暗时刻”，仅仅留下Alnylam及少数几家公司坚持在此领域，圣诺制药也是其中之一。行业经历如此动荡对于任何一家初创企业无疑都是“灾难”。在陆阳看来，初创生物医药技术公司成立后的3-5年通常会进入所谓的“死亡之谷”，2010年圣诺面临行业低谷和企业艰辛的双重挑战，“我们当时勉强能发工资，但工资都很低，确实很艰难。但我对核酸药物的未来发展趋势毫不怀疑， 和共同坚信核酸干扰新药创制的海归同事们奋力向前。” 

苏州圣诺创业团队：左-右

路阳，姬建军，陆阳和徐军

 

由于长期深耕于核酸药物，圣诺很快已经开始有了初见成效的候选药物，也吸引了广州香雪制药的青睐。2010年10月苏州圣诺与香雪制药建立合作关系，不仅解决了资金问题，还推动了圣诺与国内药物生产和监管部门的沟通。2014年10月圣诺率先向CFDA递交了STP705作为1.1类化药用于增生性瘢痕治疗的IND申请。不过，此后临床研究申报过程也是几经曲折。鉴于当时国内尚缺乏可用于人体的小干扰核酸原料药的生产能力，圣诺团队经过反复论证，最终选择美国厂家生产的核酸原料药作为STP705药物成分。这在今天看来是非常正确的决定而在当时却遇到了来自国家有关监管部门的诸多挑战。与此同时，圣诺团队做了一个大胆的选择，同期去美国推动STP705的临床试验。2016年11月STP705增生性瘢痕临床研究在美国递交IND并很快得到了批准。与此同时，中国医药行业正历经药品审评审批改革，创新药企迎来利好。在多方推动下，2017年4月STP705用于皮肤增生性瘢痕治疗项目终于获得当时CFDA的一期临床试验批准。

另一个选择铸就了圣诺当前在SiRNA药物领域的地位，即从增生性瘢痕转到非黑色素皮肤癌，“这是一个比较大胆的跳跃。”陆阳事后评价道，“做增生性瘢痕临床成功率更高。”当时，大多数核酸药物的研发仍是围绕遗传性的罕见病而非肿瘤。不过陆阳表示，适应证的转移一定要有依据。首先靶点必须相关，譬如转化生长因子β1（TGF-β1）和环氧合酶2（COX-2）；其次要保证两个临床治疗具有同样的安全性；最后整个制剂与临床应用的整体要求一致。“制剂A可以用于增生性斑痕，也可以用于非黑色皮肤癌，而不需要更换制剂。”

两个重大选择让圣诺完成了一次成功的跨越升级。“当时是有点冒险，但现在看来是险中取胜的战略。”陆阳强调，这是公司整个团队支持并坚持的结果。据了解，圣诺制药的核心高管团队均是来自罗氏、诺华等知名MNC，在核酸药物领域经验丰富，多数都在圣诺制药成立早期便加入，并一直坚守到公司不断成长壮大的今天。

02 亚洲第一核酸药企，要走不一样的路

为何初创的圣诺制药能走出行业至暗时刻？为何陆阳每次重大选择都能精准把握？

关键词无疑是深耕。 众所周知，核酸药物发展此前的波折主要来自药物递送技术的障碍，而陆阳长期以来一直关注核酸药物递送系统，并坚定不移地将递送平台的开发视作圣诺团队的核心工作及核心价值。而今其拥有全球独家知识产权的多肽纳米导入系统（Polypeptide-nanoparticle，PNP）正成为这家公司的核心竞争力。

据了解，圣诺制药目前研发进展中最快的小干扰核酸药物STP705采用的正是该技术。STP705治疗皮肤基底细胞癌IIa临床试验，首位患者已入组给药，并预计在年内报告中期临床数据。其直接降低TGF-β1和COX-2表达的双重靶向抑制特性，加上PNP增强小干扰核酸的体内导入优势，已经在治疗皮肤鳞状细胞癌的II期临床中表现出了良好的疗效。

据陆阳介绍，目前siRNA药物导入技术可分为三大类：脂质体纳米颗粒技术（LNP，lipidnanoparticle）、GalNAc共轭偶联技术，以及多肽纳米导入系统（PNP）。其中，LNP为第一代导入技术，诞生于80年代，2018年Alnylam公司成功利用LNP递送siRNA上市了第一款新药Patisiran，实现了siRNA药物零的突破。GalNAc偶联技术为第二代导入技术。随着2019年11月Givosiran获批上市，成为第一个用GalNAc偶联技术上市的siRNA药物， 以及后来Novartis使用重金97亿美元收购Inclisiran, 一个通过抑制PCSK9靶点治疗低密度脂蛋白代谢疾病的药物， 这项递送系统目前已经成为整个核酸干扰药物领域的标杆。

圣诺所使用的PNP技术利用人体必需氨基酸（赖氨酸、组氨酸），并且避免使用化学修饰的核酸原料药，整个药物中的氨基酸及核酸成分均为天然和人体已有，可以保证人体长期使用的安全性。相较于LNP技术，PNP技术不仅在规模化生产制备上具备明显优势，而且可以保证siRNA在进入体内后的稳定性和生物利用度（缓释作用），并且对肿瘤微环境和体内炎症病罩组织有一定的递送靶向性。在进入靶细胞后PNP/siRNA 纳米颗粒可以通过组氨酸介导的质子化机制来优化内含体逃逸，从而达到安全有效地抑制靶基因表达作用。

如果同目前核酸干扰药物创制领域中被最为看好的GalNAc偶联技术进行比较，PNP导入系统还相对在临床应用的早期，仅有STP705在皮肤鳞状细胞癌临床II期的成功例证。但就应用前景来看， PNP纳米颗粒制剂将为核酸干扰药物的广泛应用，而不仅仅只是靶向肝实质细胞相关的疾病提供有效的递送能力，如在肿瘤治疗，纤维化疾病治疗和呼吸道病毒感染治疗等领域的应用。如果仅就肝内不同细胞类型而言, PNP可以有效递送核酸药物到达肝窦血管内皮细胞等而不仅仅是肝实质细胞和库富细胞，这也为治疗肝癌和肝纤维化提供了有效的手段。

圣诺在加速推动STP705先导药物多项临床试验的基础上，也成功完成了STP707 (用于系统给药制剂)的非人灵长类长期用药的安全评价试验。用于STP707的载体多肽是不同于用于STP705的赖组氨酸分子，仅仅一个组氨酸的加入就更进一步优化了其作为静脉全身给药载体制剂的安全性和有效性。“通过这样一个实例我们对不断优化HKP类分子选择更优的PNP载体更具信心。”陆阳如是说，“我们也正在开发新一代的PNP导入技术，专门针对肿瘤细胞的特异性，把特定的化药分子与siRNA抑制剂耦合起来，一方面可以降低肿瘤内对化药的抗药性同时可增强siRNA药物的靶点抑制能力。

03 双足并行，拓展核酸干扰药物的应用空间

从2018年开始随着管理团队实力不断增强，圣诺制药开始利用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）耦合导入技术来创制核酸干扰新药用以开拓抗凝血和抗心血管代谢疾病的临床指症。陆阳解释道，“我们创新的GalNAc导入系统不是简单重复Alnylam等正在应用的同类技术， 而是通过引入新的技术元素来突破现有GalNAc 导入技术所面临的两个瓶颈：应用组氨酸介导质子化（PDoV）技术来优化其内含体逃逸效率；应用双靶点设计方法（GalAhead）来实现双靶点GalNAc肝实质细胞特异性导入。” 依据这两项技术在临床前研究中所展现的特点，特别是与现有技术头对头的比较优势， 圣诺团队已经准备在今年底申报应用这一技术的创新核酸干扰药物治疗血液絮凝疾病等指症的临床试验IND。

就长期发展策略而言， 圣诺制药会在原有核心药物递送技术平台不断完善的基础上，加快新型药物递送技术平台如N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）耦合技术和其他技术的优化，以保证公司在拓展核酸新药应用领域上具备更为坚实的基础。 圣诺制药目前在核酸干扰药物活性成分设计、可用于不同临床指症的递送系统、药物规模化生产制备（CMC）和充分发挥中美临床研究优势等，在药物研发生产链条上不同节点上已经建立了完整的平台。在不断完善核心技术平台的基础上，圣诺制药正围绕肿瘤和纤维化疾病治疗搭建属于自己的护城河，并通过展示STP705在非黑皮肤鳞癌治疗临床2a期成功案例，在应用核酸干扰药物治疗肿瘤的实践中，在全球处于领先地位。 陆阳一直认为，核酸干扰技术抑制靶蛋白产能的独特作用，会在未来肿瘤治疗的联合用药中扮演重要角色。据其官网披露旗下的6款产品已经覆盖了8个不同肿瘤类型适应证。目前STP705的两项适应证（非黑皮肤癌和转移肝癌）以及STP707的转移肝癌和肺癌适应正在中美同步进行。

环顾全球，圣诺制药在核酸干扰新药创制领域坚持差异化前行，走与别人不一样的创新之路。从已上市的四款核酸干扰药产品来看，onpattro (Patisiran)适应证为遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）、GIVLAARI (Givosiran) 适应证为急性肝卟啉病AHP、OXLUMO (Lumasiran)适应证为1型原发性高草酸尿症以及 LEQVIO (Inclisiran)适应证为高胆固醇血症及混合性血脂异常，四个适应证均为遗传性罕见病。而在研管线上，包括Alnylam在内的几家海外公司都鲜有在肿瘤治疗上的应用。

那么，圣诺制药在全球siRNA领域动态前行中位置如何？陆阳表示，如果从技术平台，临床项目进度和整体估值来看，圣诺应该可以排到前5位。 而在超出GalNAc技术的拓展和抗肿瘤核酸干扰新药创制领域，圣诺制药已经成为全球同一领域的领先者。 圣诺制药依据其国际化布局，充分利用其在中美设有的研发中心、 以及在两地均具有规模化生产能力和临床研究策略的优势，正在成为亚洲核酸干扰新药创制领域最具创新能力和临床应用最为广泛的领先药企。

圣诺制药的核酸干扰药物制剂

 

04 拥抱新的发展机遇，拓展多肽纳米导入技术的应用

早在2015年，陆阳就开始推动应用圣诺已有的技术平台来尝试mRNA的递送，试图将已经成熟的新型多肽纳米递送技术应用于mRNA药物和疫苗研发创制领域。 依据相应的药物递送技术和已经建立的规模化生产工艺，圣诺制药从长期发展战略出发，在2019年下半年剥离新建了专注于mRNA疫苗和药物研发创制的达冕生物（RNAimmune）。达冕生物所专注的新型多肽纳米（PLNP）技术的递送系统，在多方面优于Moderna或BioNTech以及其他mRNA疫苗企业所使用的脂质体（LNP）递送系统。一方面在药物产品的生产工艺上相对简便; 另一方面PLNP冻干粉制剂产品具有在室温下稳定的特点，无需严格的极端低温冷链运输条件；同时由于避免在制剂中使用聚乙二醇(PEG，polyethyleneglycol)， 减少了由于辅料所引起的过敏反应。在一系列体外体内评价试验的结果表明，达冕生物所使用的新型多肽纳米导入技术可以有效地递送不同大小的mRNA表达构件，在体内产生各类治疗性蛋白和抗原蛋白，为基于mRNA的新型疫苗和药物提供了一个更为安全有效的递送系统。

 

创新创业之路是艰辛的，核酸新药创制是极具挑战的，在靶点选择、递送平台和临床应用中走差异化之路更是孤独的。然而本着对行业的深入了解，通过积攒20年深耕行业的扎实基础，经过大量的临床前和临床试验数据，陆阳和他的国际化管理团队已经为应用核酸干扰药物治疗肿瘤展现令人振奋的结果。在治疗非黑皮肤鳞癌的临床试验25个病患中，接受治疗后有76%的患者到达主要临床终点（肿瘤细胞在病罩内组织学完全清除）。而其中最佳剂量组有90%的患者到达主要临床终点。

同时，陆阳博士带领其中美团队通过全球独家并领先的PNP核酸递送平台和具有自主知识产权的GalNAc肝细胞靶向递送系统，全方位地推进多个核酸干扰药物治疗领域，包括抗肿瘤、抗纤维化、抗心血管代谢疾病和抗病毒干扰的临床应用，为核酸干扰新药创制领域走出一条适合于中美发展道路。中国以及整个亚洲在核酸干扰(RNAi)药物和信使核酸（mRNA）疫苗及药物开发领域还处于相对早期，陆阳恰恰认为这是圣诺制药最大的机遇。对于这一机遇，陆阳希望2021年圣诺制药必须要完成三件事：一是完成在香港生物医药创新板IPO上市；二是建立多项国际和国内的License out项目和战略合作；三是有条不紊地推进临床试验，在广度和深度上平衡发展。同时，圣诺将依据已有的递送技术平台和规模化药品生产能力，为达冕生物（RNAimmune）的快速发展赋能助力推动。