糖尿病领域神仙打架，GLP-1RA赛道战火重燃

提起糖尿病治疗领域，必然绕不开全球两大巨头，美国礼来(Eli Lilly)和丹麦诺和诺德(Novo Nordisk)。礼来上市了全球首个胰岛素，在糖尿病领域持续深耕，从各代胰岛素产品到SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂和GLP-1RA(胰高血糖素样肽-1受体激动剂)，同时也拓展至肿瘤、免疫、神经退行、疼痛等领域。诺和诺德以糖尿病药物为主，目前凭借GLP-1RA利拉鲁肽、索马鲁肽(注射、口服)叱咤风云。

礼来和诺和诺德两家公司在糖尿病领域你追我赶，早期是胰岛素，现在是GLP-1RA。此外，赛诺菲曾经在糖尿病领域占有山头，拥有胰岛素全球销冠Lantus(甘精胰岛素)，但面对激烈竞争，最终于2019年退出糖尿病领域。目前，全球糖尿病领域呈现出礼来和诺和诺德“神仙打架”的局面。近日，礼来的GLP-1/GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体)双受体激动剂tirzepatide向诺和诺德的索马鲁肽发起了新的挑战。

礼来在研药物挑战索马鲁肽

3月4日，礼来在官网公布了III期头对头临床试验SURPASS-2的结果，数据显示：在每周一次、连续给药40周的情况下，3种剂量的tirzepatide在A1C(糖化血红蛋白)和减肥两个指标上都击败了最大批准剂量(1mg)的注射用索马鲁肽。

SURPASS-2试验是有1.3万例糖尿病患者参与的SURPASS系列III期临床试验的一部分，随机抽取了1879名成人2型糖尿病患者，比较使用tirzepatide和索马鲁肽作为二甲双胍附加药物的疗效和安全性。这些患者的糖尿病平均病程为8.6年，A1C水平基线值为8.28%，体重基线值为93.7公斤。

根据疗效评估结果，相比基线值，最高剂量(15mg)的tirzepatide使A1C减少了2.46%，体重减少了13.1%；最低剂量(5mg)则使A1C减少了2.09%，体重减少了8.5%。与之相比，索马鲁肽使A1C和体重分别减少了1.86%和6.7%。Tirzepatide的疗效呈现出剂量依赖性。

此外，使用最高剂量(15mg)和最低剂量(5mg)tirzepatide的患者分别有50.9%和29.3%的A1C水平减少至5.7%以下，而使用索马鲁肽的患者的相应比例低于20%。使用最高剂量(15mg)和最低剂量(5mg)tirzepatide的患者分别有92.2%和85.5%的A1C水平减少至7%以下，而使用索马鲁肽的患者的相应比例为81.1%。4-6%的A1C水平为没有糖尿病的正常人水平，而对于糖尿病患者，美国糖尿病学会认为A1C水平的控制目标是7%以下，以减少糖尿病并发症的发生。

图表1. 头对头III期试验SURPASS-2的疗效评估结果(点击图片放大)

来源：礼来官网，中康产业资本研究中心(*未达到统计学显著)

虽然礼来tirzepatide的疗效在SURPASS-2试验中全面优于索马鲁肽，然而诺和诺德在数日前公布了一项III期临床试验的结果，2.4mg剂量的索马鲁肽(68周，每周一次)使患者体重平均减少14.9%，优于最高剂量tirzepatide(15mg)的数据。虽然两项试验的患者基线水平不同且治疗时间不同，不能直接比较，但是索马鲁肽有望缩小与tirzepatide的疗效差距。

值得思考的是，在索马鲁肽已经是疗效显著、蜚声中外的明星药品情况下，礼来为何敢冒风险开展头对头III期临床试验？III期头对头试验可以说是药品之间的“贴身肉搏”，几无回旋余地。为何礼来和诺和诺德两巨头缠斗不休，从过去的胰岛素，一路打到现在的GLP-1RA？背后的原因是一致的，那就是相关领域存在重大机会与收益。

两巨头为何竞逐GLP-1RA赛道

糖尿病的主要诱因之一是现代不良生活方式，患者基数巨大且存在不断增长的趋势，而且作为尚无法治愈的慢性疾病，需要患者长期服药，因此糖尿病治疗领域存在极大的未被满足的医疗需求。该领域各类药物层出不穷，口服抗糖尿病药物(OAD)从传统的双胍类、α-糖苷酶抑制剂、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类，到较新的DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂；注射药物从各代胰岛素到较新的GLP-1RA。

GLP-1(胰高血糖素样肽-1)是人在进食过程中肠道分泌的一种激素，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量。GLP-1RA通过激动GLP-1受体来发挥降低血糖的作用，不仅有显著的降糖疗效，同时又有低血糖发生率低的优点。此外，因为GLP-1受体表达的组织不限于胃肠和胰腺，GLP-1RA除了降糖、减少体重，还能降低心血管风险。

图表2. GLP-1(胰高血糖素样肽-1)降血糖的多重作用机制

来源：中华内分泌代谢杂志，中康产业资本研究中心

正因为GLP-1RA的显著优势，美国糖尿病学会(ADA)的2020版2型糖尿病防治指南中推荐有动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或有较高患心血管疾病风险的患者优先使用GLP-1RA，当患者有降低低血糖、肥胖等并发症需求时，应首选GLP-1RA。2019年，欧洲心脏协会、欧洲糖尿病研究协会将GLP-1类药物推荐为合并ASCVD或高危/极高危心血管风险患者的一线首选。

糖尿病领域已经是一个非常广阔的市场，再加上与心血管疾病领域的交叉，市场空间给人以无限遐想。事实也证明了这一点，2019年全球降糖药top10中，GLP-1RA占了3席，礼来的度拉糖肽以41.28亿美元居首，诺和诺和的利拉鲁肽以36.3亿美元居于第二位，2018年上市的索马鲁肽以18.6亿美元居于第十位。2010-2019年，全球GLP-1RA药物销售额的年复合增长率达到了39.7%，而胰岛素、口服药的增长率分别为14.4%和11.7%。2019年，全球主要GLP-1RA药物销售额为105.94亿美元，诺和诺德和礼来两家公司的3款产品占据了91%的份额，诺和诺德更是占据了半壁江山。

图表3. 2015-2019年全球GLP-1RA药物销售额(亿美元)(点击图片放大)

来源：公司公告，中康产业资本研究中心

正因为GLP-1RA是个绝佳的赛道，为了占得一席之地，各家公司开展了激烈的头对头III期试验。先是阿斯利康一天注射两次的艾塞那肽被诺和诺德一日一次的利拉鲁肽取代，后者很快又受到一周一次的药物的威胁，包括阿斯利康的艾塞那肽微球、礼来的度拉糖肽、GSK的阿必鲁肽。后来，诺和诺德的索马鲁肽不但在头对头试验中击败度拉糖肽，而且在2019年又上市全球首款口服多肽药物——口服索马鲁肽(Rybelsus)。回到文章开头，礼来的tirzepatide又在头对头试验中击败索马鲁肽。可见，更好的患者依从性是曾经竞争方向，包括长效和口服，而现在则跳出了糖尿病的限制，向减肥、心血管获益拓展。

中国市场上的GLP-1RA

在全球GLP-1RA市场，礼来和诺和诺德“神仙打架”，国内市场则是诺和诺德一骑绝尘。目前，国内已上市7款GLP-1RA药物，包括5款进口产品和2款国产产品。2020年利拉鲁肽在国内等级医院的销售额达到6.69亿元，占我国GLP-1RA市场的90%。利拉鲁肽的领先地位与其最早上市、最早纳入医保密不可分。随着其他5款GLP-1RA药物分别通过2019年和2020年国家医保谈判进入医保，预计未来将实现销售额的快速增长。

图表4. 国内上市GLP-1RA药物及销售额(2019-2020)(点击图片放大)

来源：中康CHIS开思系统，中康产业资本研究中心

结 语

糖尿病是一个市场潜力巨大的治疗领域，其中GLP-1RA药物是增长速度最快的赛道。在全球市场上，礼来和诺和诺德两大巨头凭借长期深入的耕耘，在GLP-1RA赛道已经建立了绝对的领先优势，正在沿着长效、口服、适应症拓展的方向继续前进。国内GLP-1RA药物市场尚处于培育期，随着多款药物纳入医保，以及其他在研药物的陆续获批及入保，预期市场将蓬勃发展。