中国抗体药物被哪些技术“卡”住了脖子？

凭借在抗肿瘤、自身免疫性疾病等疾病领域的突出疗效，抗体药物在全球药品市场表现“一骑绝尘"。2019年全球药品市场销售额排名前十的药品中，抗体药物独占7个席位，按销售额排序分别为：阿达木单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、贝伐珠单抗、阿柏西普、依那西普和利妥昔单抗。

欧盟和美国作为世界上抗体药物市场最发达的两个经济体，抗体药物市场规模巨大。2019年，欧盟抗体药物市场销售额便高达2625.2亿元，美国抗体药物市场销售额更是在2019年接近8000亿元大关。相较于欧美市场，中国抗体药物市场规模较小，2019年中国抗体药物市场规模仅为116.7亿元。  

虽然市场规模较小，但近几年来，中国抗体药物市场平均增速从2015年至今，约为31%，显著高于欧美市场平均增速。此外，在市场占比方面，抗体药物在欧美生物药市场占比均超过50%，而中国占比仅为16.9%。

综上，中国抗体药产业仍处发展初期，市场规模较小，占比较低，但高速墙长态势明显。若产业利好因素继续维待，中国抗体药产业的市场潜力将十分可期。

研发能力、商业化大生产能力和质量管理能力，构成了抗体药产业发展的核心驱动力。尤其是前两方面，成为制约中国抗体药物市场全生态链条发展的关键环节，需要长期的建设以弥补短板。

01 基础研究能力有待提升

抗体药物研发能力以一国的基础研究和知识转化能力为依托。与抗体相关的学术文献发表数量和专利数量，在佷大程度上能表现各国抗体研发能力的水平。

从中国发表杭体药物论文和专利情况看，中国的抗体药物研究处于快速增长期，但因中国的抗体研究起步晚，积累薄弱，与全球领先水平差距明脰。

截至2017年，中国发表抗体药论文14666篇，专利6416项。论文数量在2002年之前增长缓漫，从2003年起，论文数量快速增长，表明中国与抗体药物相关的基础研究正在逐渐兴起。从专利数量看，中国从1994年开始出现首个抗体药专利，1994年至2007年间抗体药物专利增长缓漫，在2007年之后专利数量开始加速，仅2013年到2017年间，抗体药物专利申请数量就达到3632项。

然而，与美国相比，中国的论文数量和专利数量均明显不足。截至2017年，美国抗体药专利数量32794项，约为中国的5倍，美国抗体药论文数量达43745篇，约为中国的3倍。

02 关键技术平台欠缺

关键技术积累不足，与发展时间较短有关，致使中国抗体药物研发能力存在薄弱环节。以转基因小鼠技术和细胞株平台为例，这两部分的核心技术均主要分布在国外。

转基因小鼠技术是构建全人原抗体药物最主要的技术之一。截至2019年11月，FDA累计批准的30款全人原抗体药物中，有70%的药物应用转基因小鼠技术进行抗体构建。

转基因小鼠技术，是利用转基因小鼠的免疫系统形成抗体。普通小鼠产生的抗体具有免疫原性，用于人体治疗会引起强烈的抗原反应。因此研究者利用基因组克隆技术，敲除小鼠内产生鼠原抗体的相关序列，将人体抗体生成基因序列转人小鼠，使转基因小鼠在抗原刺激下产生全人源化抗体。

转基因小鼠使得人源化抗体构建有了方便有利的技术平台。目前，发展成熟的转基因小鼠平台主要有Xeno小鼠平台、HuMab小鼠平台、KM小鼠平台、Veloci小鼠平台，这些技术平台均源自国外。相较之下，中国转基因小鼠平台欠缺，绝大多数转基因小鼠平台技术均处千摸索阶段。国内CRO公司使用的平台技术也基本从国外引进。极少数公司拥有的转基因小鼠平台，也是通过收购获得。

主流转基因小鼠平台

细胞株是单克隆抗体药物研发和工艺生产中极其重要的模块。抗体药物设计完成后，需要将编码抗体药物的基因导入合适的细胞株，使细胞株生产抗体药。因此细胞株直接决定抗体生产工艺开发难度与药物质虽，影响后续放大生产的成败。

各大制药公司均对细胞株的选用及稳定细胞株构建非常重视，除了能够正确表达重组杭体的细胞系，还需具备“生长能力强，表达水平高、遗传稳定性等特性，才能成为具有产业化价值的“工程细胞系”。

目前成熟的商业化细胞株平台主要掌握在国外医药公司手中。中国仓鼠卵巢(CHO)细胞是最常用千生产抗体的哺乳动物细胞，近70%已经上市的治疗性蛋白是由该细胞表达生产的。国外的医药企业已针对该细胞株进行了长达数十年的研发，并形成了成熟技术和先进平台。

目前商业化应用程度较高的CHO细胞平台有CHO-Kl细胞、CHO-S细胞和CHO-DG44细胞等，平台多为欧美企业所有。

主流细胞株平台

中国的细胞株开发能力十分薄弱。中国抗体药生产企业多引进上述成熟的商业化细胞株，进行后续生产工艺的开发。中国抗体药产业细胞株选育开发能力欠缺，具有自主知识产权的核心细胞株严重不足。这在未来将严重制约抗体药物甚至蛋白质药物的工艺开发能力。

03 薄弱原因分析

中国抗体药研发能力薄弱，有着复杂的原因。

首先，中国抗体药物基础研究和药品研发的起步时间晚于国际水平。从全球范围看，第一代鼠抗技术在20世纪70年代就已经成熟，噬菌体展示技术和转基因小鼠技术在20世纪90年代就已经诞生并逐渐成熟。

但中国的抗体研究从20世纪90年代才逐渐起步，与国际相比晚了近20年时间。虽然中国可以利用后发优势，通过引进技术平台、引入技术领军人物等方式缩小差距，但长期技术积累、技术应用和技术创新能力，并非单纯的平台引进和人才引进就能够快速解决。

其次，人才问题制约了产业研发能力的发展。因中国抗体药相关的基础研究和研发工作推进较晚，早年生物医药人才流失严重，因此中国尚未形成生物医药特别是抗体药产业相关的人才梯队。近年来，中国生物医药产业逐渐兴起，这才使中国抗体药产业对技术人才产生一定吸引力，海外高层次人才归国趋势明晁。但相较千中国抗体药研发能力的薄弱水平和技术差距，中国还需要引入并培养更多的抗体药技术领军人物，构建更完善的抗体药研发队伍。

再次，研发投入与国际领先水平相比仍有差距。在抗体药产业中，对基础研究的投入与对药品研发的投入缺一不可。在基础研发方面，政府依然是最主要的投入方。目前政府的科研投入靶点研究、技术优化等相关方向的科研资金少之又少。在企业研发投入方面，创新企业巳经加大研发投入，但整体而言，中国企业研发投入整体偏低，个别领军企业的研发投入和研发能力的提升，现阶段还难以对抗体药的研发能力形成具有质变性的提振影响。

最后，创新制度需要进一步完善。目前，中国产学研转化机制尚不顺畅，基础研究机构和药企在知识和技术上如何衔接、如何合作、如何进行成果共享，这些关键的制度建设尚在摸索之中。

历史积累、人才队伍、研发投入和创新制度4方面的问题，是中国抗体药产业研发能力薄弱的核心原因。只有从这4方面若手，厚积薄发，中国杭体药产业才能真正实现补上研发技术短板的目标。

本文摘自由药品安全合作联盟发起，艾昆纬中国（IQVIA）共同参加完成的《中国抗体药产业健康发展报告》。