15年23亿美元，辉瑞礼来重注药遭FDA一致否决，“最后一剂”NGF单抗也悬了？

经历了15年时间，41项临床研究，辉瑞与礼来联合开发的用于治疗骨关节炎（OA）的新药Tanezumab最近又收到了一个坏消息。  

3月25日，FDA召集外部专家小组对Tanezumab进行投票评估，结果却投出了19:1的反对票。 因为专家们近乎一致地认为该药存在重大安全隐患，两家公司对该药存在的隐患管理计划并不充足，也不能确保该药的临床收益能大于风险。

01 15年磨一剑，却过不了“安全”这一关？

Tanezumab是一款由生物技术公司Rinat Neuroscience开发的靶向NGF（神经生长因子）单抗药物。

人由于受伤，机体内的NGF水平会升高。而Tanezumab可抑制NGF的水平，从而阻止疼痛信号传达到大脑皮层，起到镇痛作用。由于Tanezumab的作用机理与传统止痛药如阿司匹林、布洛芬等非甾体类抗炎药（NSAIDs）不同，因此不会引起上瘾、滥用或依赖的风险。  

2006年，辉瑞花了约5亿美元收购Rinat Neuroscience，进而获得了Tanezumab。随后，辉瑞开始对Tanezumab进行了多项试验。

彼时，也有其他公司在研发靶向NGF的药物，但在2010年出现了疑似骨坏死的案例，患者需要进行全关节置换，FDA对所有NGF抗体的临床开发都作了部分临床搁置。

2012年，FDA取消了Tanezumab的联合安全性部分临床保留。但由于非临床数据显示NGF抗体对交感神经系统的形态变化产生了影响，FDA又在2012年12月实施了第二类全范围的部分临床保留。直到2015年，许多新的非临床研究和临床数据解释了NGF的抑制如何影响交感神经系统安全，FDA取消了Tanezumab的部分临床保留。

由于两个部分临床搁置，Tanezumab的临床开发总共停止了4年以上，直到2015年7月才得以恢复。

虽然试验遭到两次搁置，但丝毫没影响Tanezumab的魅力。2013年，礼来与辉瑞签订了一份高达18亿美元的协议，共同推进该药的全球开发和商业化。

2017年6月，美国FDA授予Tanezumab治疗OA疼痛和慢性下腰痛(CLBP)的快速通道资格。Tanezumab也是第一个获得快速通道资格的NGF抑制剂，如果获批，该药将成为治疗OA疼痛和CLBP的First-in-class药物。

2019年4月，辉瑞和礼来发布了一项好坏参半的III期临床数据。在第16周分析中，与非甾体抗炎药（NSAID）治疗组相比，高剂量组（5mg）疼痛和机体功能实现了统计学上的显著改善，但在患者对其骨关节炎总体评估方面没有达到统计学上的差异。较低剂量组（2.5mg）则没有显著改善效果体现。

但相比优势不明显的收益，Tanezumab表现出来的风险却尤为明显。

高剂量组患者发生快速进行性骨关节炎（RPOA）概率达6.3％，需要进行全关节置换的患者有8%；而NSAID组只有1.2％的人患有RPOA，全关节置换的情况只有2.6％。此外，试验中出现了10例死亡情况。其中有9例发生在Tanezumab治疗组中，但辉瑞和礼来认为此情况与Tanezumab无关。

针对Tanezumab可能出现的安全性问题，辉瑞和礼来公司计划通过风险评估和缓解策略（REMS）来解决。

REMS是一项药物安全计划，对于某些具有严重安全隐患的药物FDA可能会通过REMS计划，以帮助确保该药物的益处超过其风险。不过只有少数药物需要REMS。

辉瑞和礼来计划为患者提供关节损伤风险的咨询服务、避免患者使用非甾体抗炎药、监测患者快速进行性骨关节炎的疼痛，并在首次给药后的两个月内对患者的膝盖和臀部进行X射线检查，之后每年检查一次。

2020年3月，辉瑞和礼来提交了生物制剂许可申请（BLA），FDA也接受了申请。

02 FDA与专家小组都不认可？  

时间转眼来到2021年3月22日，FDA发布文件称，尽管临床试验表明Tanezumab可以帮助骨关节炎患者，但存在着严重的安全问题，并对此表示担忧。而两家公司提出的REMS计划，FDA也表示怀疑。因为没有任何数据证明该计划有效。对于是否批准Tanezumab上市，FDA没有当即做出最终的决定。

紧接着三天后，机构审查小组在咨询委员会会议上投出了文章开头所说的19:1的票数。

除了一位专家小组成员外，其他所有成员也都认为使用REMS计划并不能确保Tanezumab的临床收益超过了其风险。他们说了两个主要原因： 首先，该药物不能很好地发挥作用，无法承担这些风险；其次，该策略的作用还不足以抵御那些潜在的副作用，一旦发生危害对机体的损伤将是不可逆的。

M Health Fairview医院药物安全性评估系统总监Steven Meisel说：“我认为REMS计划不切实际。无论是患者，还是REMS计划提供者都不会很好地遵循它，而且这种药物的风险超过了有限的益处……我看不出有任何方法可以通过REMS来改变风险和收益”。  

罗格斯大学儿科和流行病学助理教授Daniel Horton也表示，即使通过REMS计划批准了Tanezumab的上市，也使用了REMS计划，但依旧会看到试验中的存在的危害扩大到普通人群中。

面对这次投票的结果，辉瑞内科药物首席开发官Jim Rusnak说：“虽然我们对今天的结果感到失望，但我们仍然相信我们所提供的Tanezumab临床数据足以支持其临床益处。我们希望通过Tanezumab帮助正在遭受严重骨关节炎疼痛但已用尽其他治疗办法的患者。我们将继续与FDA沟通，以确定下一步计划。”

但在过去的15年里，辉瑞为了Tanezumab至少与FDA进行过43次正式会议。  

03 又回到“原点”了吗？

如果Tanezumab最终未被批准，不光辉瑞与礼来15年超23亿美元的投入“打水漂”了，整个抗NGF抗体在慢性疼痛治疗领域的研究似乎又回到了“原点”。

十多年前，阿片类止痛药（如阿片、吗啡、罂粟碱等）造成的危害不断凸显，止痛药成瘾成为严重问题，市场迫切需要非成瘾性止痛药。当时，NGF抗体被认为是少有的疗效能和吗啡类药物媲美又无成瘾风险的止痛药，一时间NGF研发火热，被认为有百亿美元市场。

2006年，辉瑞花了5亿美元获得了Tanezumab；2008年，强生公司用约4.25亿美元的价格从安进公司获得了抗NGF单抗Fulranumab的许可权；再生元和梯瓦也开始合作开发Fasinumab。

2010年前后，由于安全性问题FDA搁置了所有关于NGF抗体的临床试验，2012年前后又再次搁置了部分NGF抗体的临床试验，很多项目直到2015年才得以进行。

但2016年强生便中止了对Fulranumab的所有III期临床试验，并将其许可权退还给了安进。当时，强生表示该决定是基于“战略投资组合的优先次序，而不是基于骨关节炎的Ⅲ期临床研究中出现的任何潜在的安全性问题”。到了2018年，曾出现过好数据的Fasinumab也被再生元放弃了。再生元表示，评估了骨关节炎治疗试验中的风险和效益后，决定暂停所有试验。Fulranumab和Fasinumab相继停止研发，使得Tanezumab被称为“最后一剂治疗骨关节炎的NGF抗体”。

如今，这“最后一剂治疗骨关节炎的NGF抗体”也“命悬一线”了。如果因安全和风险与收益不平衡的问题，Tanezumab上市被拒，那么十多年前被炒起的NGF抗体“泡沫”也随之完全破灭了，非上瘾类止痛药的研究就又回到了“原点”。

参考：https://endpts.com/fda-adcomm-lines-up-almost-unanimously-against-pfizers-osteoarthritis-drug-tanezumab/