不一样的癌症疫苗！同时调动NK细胞和T细胞 诱导小鼠肿瘤消退

随着疫苗平台和抗原鉴定方法的革新与突破，肿瘤疫苗在过去几十年里取得了一系列成果。然而，肿瘤疫苗还有很多挑战需要克服。

近日，来自哈佛丹娜法伯癌症研究院报道了一种新型疫苗设计方案，这种疫苗通过提高肿瘤细胞表面激活配体MICA和MICB（MICA/B）表达，诱导NK细胞和T细胞免疫应答。这种疫苗在小鼠体内诱导肿瘤消退，在非人类灵长类动物中具有良好的安全性。相关研究5月25日发表在Nature杂志上。

来源：Nature

由于肿瘤的异质性，大多数肿瘤疫苗需要针对每个患者将疫苗个性化设计为靶向肿瘤特异性抗原，这是一个很大的挑战。而肿瘤还可以诱导MHC I复合物表达下调逃避免疫反应，导致肿瘤抗原无法向CD8+T细胞提呈。

这篇文章中，研究人员设计了一种靶向MICA/B的疫苗（MICB-vax）。这两种配体在肿瘤细胞上表达，通过NKG2D受体可激活T细胞与NK细胞。疫苗可介导抗体结合到MICA/B水解位点（高度保守的α3域），抑制金属蛋白酶的脱落，从而提高肿瘤细胞表面MICA/B蛋白的表达。

MICB-vax招募T细胞与NK细胞至肿瘤组织（来源：Nature）

体内实验中，接种MICB-vax的黑色素瘤小鼠模型中MICB或MICA阳性肿瘤生长明显受抑制，并且可以在re-challenge实验中保护无瘤小鼠。该疫苗还可以有效减少转移性黑色素瘤和三阴性乳腺癌模型中肺转移的数量。接种 MICB-vax 的恒河猴体内产生了高水平的抗体，没有观察到明显的副作用。

MICB-vax对MHC I缺陷型肿瘤有效（来源：Nature）

机理实验表明，MICB-vax抑制MICA/B脱落，招募多种高度活化的效应T细胞与NK细胞发挥免疫反应。此外，这种疫苗还可通过I型常规树突状细胞（cDC1）增加肿瘤抗原与CD8+T细胞的交叉提呈，诱导抗黑色素瘤抗原的CD4+T和CD8+T细胞免疫反应。多种效应细胞的参与使得该疫苗对常见的耐药机制有效，如肿瘤细胞MHC I或IFN γ表达缺失等。本文通讯作者Kai W. Wucherpfennig表示：“我们发现CD4+T细胞可以显著提高肿瘤对NK细胞的招募，杀伤由于MHC I蛋白缺失导致CD8+T细胞无法靶向的肿瘤细胞。”

CD4+T细胞与cDC1将NK细胞招募至肿瘤组织（来源：Nature）

MICB-vax预计明年开展临床I期试验，其中，血清中脱落的可溶性MICA和MICB将作为患者入组的主要生物标志物。

参考资料：

[1]Soumya Badrinath et al. A vaccine targeting resistant tumours by dual T cell plus NK cell attack. Nature. 2022.

[2]M. Teresa Villanueva. Vaccine exposes tumours to immune cell attack. Nature. 2022.

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