聚焦药靶：KRAS大战一触即发 谁能笑到最后？

1982年，KRAS（Kirsten-RAS）被首次发现为人类肿瘤相关的致癌基因，该RAS 家族的另外2 个成员为NRAS （neuroblastoma-RAS） 和HRAS （Harvey-RAS）。NRAS、HRAS 和KRAS 分别定位在1、11 和12号染色体上。KRAS 蛋白由188 ～ 189 个氨基酸组成，相对分子质量为21 000。研究发现，RAS 是肿瘤中最常见的突变基因之一，KRAS 亚型又是RAS 3 个亚型中最频繁产生突变的亚型，KRAS 基因突变约占到所有肿瘤突变的30%。KRASG12C 突变占所有非小细胞肺癌( NSCLC) 病例的比例约为59%，占所有癌症中KRAS 突变病例的12%。KRAS 基因变异主要发生在G12、G13、Q61 三个位点。针对G12位点，KRAS发生的高频率变异之一为G12C。

KRAS 作为一种信号传感器，可将上游信号分子的刺激信号传递至细胞内，进而调控细胞的增殖、分化、存活和凋亡等生命活动。KRAS蛋白可被生长因子、趋化因子、Ca2+ 或酪氨酸激酶（TK） 激活， 活化的KRAS 蛋白可以激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）-雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、Ras-快速加速纤维肉瘤（Raf）-分裂原活化蛋白激酶（MEK）-细胞外调节蛋白激酶（ERK）、鸟嘌呤核苷酸解离刺激因子（RalGDS）- Ras 样蛋白（Ral）及 Ras 同源蛋白（Rho）/Ras 相关C3 肉毒素底物（Rac）等信号通路。

作为人类癌症谱系中肿瘤发展最常见的驱动因素之一，KRAS 的发现是癌症研究中的一个关键里程碑，从发现这一靶点之后的几十年里，没有开发出直接针对KRAS 并抑制其异常功能的药物，使KRAS 一度被认为是不可成药靶标，主要有以下几点原因：①KRAS 与底物GTP 的结合非常强，亲和系数达到皮摩尔浓度（10-12）级，而正常细胞里面GTP 的浓度，达到了微摩尔浓度（10-6）级。这也使得直接靶向GTP口袋（pocket）竞争抑制剂难以开发；②随着KRAS 蛋白结构的不断解析，研究发现，KRAS 蛋白表面类似一个光滑的圆球，缺少药物结合的口袋；③KRAS 除了驱动肿瘤发生发展外，也是正常细胞活动所必需的蛋白，靶向突变型KRAS 活性位点的小分子往往能抑制野生型KRAS 活性，因而表现出较大的毒性和不良反应。直到2021 年5 月， FDA批准靶向抗癌药Lumakras（sotorasib）上市，揭开了KRAS 抑制剂研发的序幕。目前有大量的KRASG12C 突变变构调节剂、pan-KRAS 抑制剂和KRAS（ON）抑制剂相继被发现，并有多个药物处于临床研究阶段。

一、最新研究进展

1、据不完全统计，目前全球在研的KRAS抑制剂90余种，其中获批上市1个，申请上市1个，III期临床1个，II期临床1个，I/II期临床10个，I期临床14个，申报临床2个，临床前60个。

2、在适应症上，以肿瘤适应症为主，包括结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺肿瘤、导管腺癌胃肠道肿瘤、卵巢癌等，另外还涉及糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性等领域。

3、研究企业上，包括Revolution Medicines、Singh Biotechnology、Mirati Therapeutics、Wellspring Biosciences、Erasca、Array BioPharma、Eli Lilly等；此外，国内企业加科思、百济神州、再鼎、益方、劲方、信达、思路迪、济民可信、璎黎、泽璟、信诺维、贝达、亚盛等均在该领域进行布局。

4、将目前处于临床以上阶段的药物统计如下：

二、重点药物介绍

随着Lumakras被FDA批准用于KRAS G12C突变二线治疗，KRAS这个曾经不可成药的靶点已成为新药研发热点。近期召开的2022 ASCO、2022 AACR中，KRAS抑制剂频频现身，吸引着人们的目光。关于KRAS的市场争夺，未来将随着相关产品的陆续获批而一一揭晓。

1、安进：sotorasib

Lumakras是由安进开发，第一个也是唯一一个被批准用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向疗法，截至目前已获得全球35个国家批准，百济神州拥有该产品在中国的开发权益。CodeBreaK 100研究是迄今为止在携带KRAS G12C突变的患者群体中开展的最大规模的临床试验，其中来自124例接受免疫疗法和/或化疗后病情进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者队列的数据显示，Lumakras具有良好的疗效和耐受性，在每日口服一次960mg Lumakras治疗的患者中，客观缓解率（ORR）为37.1%（95%CI:28.6-46.2），中位缓解持续时间（DoR）为11.1个月，疾病控制率（DCR）为80.6%，中位总生存期（mOS）为12.5个月。最常见的不良反应为腹泻（34%）、恶心（25%）、疲劳（21%）。最常见的严重（级别≥3级）不良反应为丙氨酸转氨酶水平升高（ALT；5%）、天冬氨酸转氨酶水平升高（AST；4%）、腹泻（4%）。2021年2月，sotorasib被国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）纳入“突破性治疗药物”，用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗的、携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。根据Fierce Pharma预测， 2025年的sotorasib预测市场为13亿美元，实力不可小觑。

2、Mirati：adagrasib

Adgrasib 是有Mirati开发的一种在研、高选择性和强效的 KRAS G12C口服小分子抑制剂， 经过优化以维持靶点抑制，由于 KRAS G12C 蛋白每 24-48 小时再生一次，这一属性对于治疗 KRAS G12C突变的癌症十分重要。Adagrasib 正在被评估为单一疗法，并与其他抗癌疗法联合用于晚期 KRAS G12C突变实体瘤患者，包括非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌。2021年6月，再鼎医药预付6500万美元、总价3.38亿美元获adagrasib引入大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾地区）独家权益，目前已向中国国家药监局药品审评中心（CDE）提交的adagrasib临床试验申请。根据在2022 ASCO公布的数据：在携带KRAS G12C突变的晚期/转移性NSCLC 患者中，对116名既往接受过免疫治疗和化疗的KRAS G12C 突变NSCLC患者进行入组和adagrasib治疗，中位随访时间为12.5个月。结果显示，ORR（BICR）为42.9%（48/112），疾病控制率为79.5%（89/112）。31名患者仍在接受治疗。中位DOR为8.5个月，中位PFS为6.5个月，中位OS为12.6个月。从目前公布的数据上看，adagrasib 似乎略好于 sotorasib。

3、诺华：JDQ443

JDQ443是由诺华开发的一种选择性、口服、在研KRAS G12C 抑制剂，可以不可逆地将 KRAS G12C突变捕获在非活性、GDP结合状态。临床前研究显示，JDQ443可潜在抑制KARS G12C信号通路，并显示出剂量依赖的抗肿瘤活性。根据2022 AACR公布的数据：在一项Ib/II期、开放标签、多中心、剂量递增、剂量扩增研究（KontRASt-01），探索JDQ443单一疗法或联合TNO155（SHP2抑制剂）和/或PD-1单克隆抗体的疗效。剂量递增的主要终点是安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐剂量。剂量扩展的主要终点是疗效。结果显示，截止2021 年12 月 13 日，在20例NSCLC（共39例）患者中，按RECIST 1.1标准研究者评估的 ORR（在不同剂量水平和推荐剂量水平）为 43.0% (3/7)，在200mg BID剂量水平，确认的ORR达到57%。大多数 TRAE为1-2级，4例（10.3%）患者发生3级TRAE，无4-5级TRAE发生。说明JDQ443 表现出可接受的安全性和耐受性，在 NSCLC 患者中显示出较好的抗肿瘤活性。

4、Silenseed：siG12D-LODER

siG12D-LODER是一种可生物降解的聚合物基质，含有针对KRASG12D的siRNA，临床研究表明，EUS引导下肿瘤内植入siG12D-Loder联合化疗，12例局部晚期胰腺癌患者接受治疗后，10例病情稳定，2例部分缓解，中位总生存时间为15.1个月，4例患者出现严重不良反应，说明该聚合物能够靶向肿瘤并抑制肿瘤进展。目前，诺华正在针对siG12D-LODER进行下一步的研究，以测试siG12D-LODER与化疗药物（如吉西他滨和紫杉醇）联合治疗局部晚期胰腺癌患者的疗效。

5、益方生物：D-1553

D-1553是由益方生物自主开发的一款新型，高效且口服的KRAS G12C抑制剂。2022 AACR年会上，益方首次公布了其口服KRAS G12C抑制剂D-1553在癌症患者中的临床I期数据，显示在一项针对携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的国际多中心一期研究中，D-1553在22例患者中耐受性良好，没有任何剂量限制性毒性；在21例可评估的患者中，观察到19.0%确认的肿瘤客观缓解率，达到了85.7%的疾病控制率。此外，在剂量水平低至每天300mg时已观察到肿瘤缓解。

6、加科思：JAB-21822

JAB-21822是加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂。临床前研究数据表明，其可单独使用，治疗含KRAS G12C突变的实体瘤，同时在KRAS G12C抑制剂治疗发生耐药后，联合SHP2抑制剂有望有效克服和逆转KRAS抑制剂的耐药问题。在2022 ASCO大会上公布的1期临床数据显示，截至2022年4月1日共入组KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例， ORR为56.3%（18/32），DCR为90.6%（29/32）；在400mg/d及800mg/d的剂量组中，ORR为66.7%（8/12），DCR为100%（12/12）。此外，JAB-21822在剂量递增阶段无剂量限制性毒性（DLT），400mg/d及800mg/d剂量组中三级或四级治疗相关不良反应为2.5%（1/40）。进一步说明JAB-21822具有良好的耐受性和有效性。

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