新型生物分子凝聚体或为AD、PD等神经退行性疾病治疗指明新路

作者：白露

从帕金森病（PD）到阿尔茨海默症（AD），人类对于神经退行性疾病的认知仍然十分有限；从遗传到发育，在生命这本“教科书”中，还有太多现象无法解释。也许，生物分子凝聚体这个势头正劲的新方向，能让我们获得一个崭新的视角。

在细胞中，除了线粒体、内质网等经典的有膜细胞器外，还存在着多种无膜细胞器，它们通过液-液相分离（liquid-liquid phase separation, LLPS）形成，在细胞内广泛存在，可以将蛋白质、RNA和其他大分子聚集在一起，并隔离无关的分子，加速化学反应的发生。这些没有脂膜包被的一类特殊结构也被称为生物分子凝聚体。

近期，加州大学圣巴巴拉分校神经学家Kenneth Kosik实验室的研究人员发现了一种新的生物分子凝聚体——Bcl2相关的athanogene 2 (BAG2) 凝聚体，对其优化可能有助于治疗由错误折叠蛋白质导致的疾病，包括AD、PD及其他神经退行性疾病。相关研究结果于6月2日发表在Nature Communications杂志上。

来源：Nature Communications

生物分子凝聚体通过密度差异与周围细胞质分离，密度差异可以粗略地比作水中的一滴油。这种LLPS为某些功能和反应创造了一个专门的、相对集中的环境。例如，应激颗粒，一种主要包含 mRNA-蛋白质复合体的生物分子凝聚体，会在细胞处于应激状态（如热刺激、高渗透压、脱水）时诱导形成，其工作是清除细胞质中漂浮的RNA，存储这些遗传指令并暂停其翻译成蛋白质。Kosik解释说：“如果细胞处于压力应激之下，停止蛋白质的合成才能真正保存能量以度过压力应激。”

当然，研究人员表示，这只是其中一部分情况。当面对压力应激时，细胞中已经存在的蛋白质会发生什么变化？Kosik说：“如果它们处于这些压力条件下，其中一些蛋白质可能会受损，并可能发生错误折叠。例如，tau蛋白的错误折叠可能会变得病理化，并转变为AD特征性神经原纤维缠结。”

进一步研究发现，以其所含的BAG2蛋白命名的细胞器——BAG2凝聚体能够清除细胞质中的这些有缺陷的蛋白质，并将它们“塞到”位于细胞器中的蛋白酶体（细胞版本的垃圾桶）中 。与应激颗粒和加工小体等熟知的凝聚体不同，BAG2凝聚体缺乏RNA、泛素，并通过20S蛋白酶体以非泛素依赖的方式促进目标蛋白降解。

细胞中随时都存在许多蛋白酶体，但标记为20S的蛋白酶体是个特殊，因为它可以接受已经有点错误折叠的蛋白质，而这些蛋白质无法放入其他细胞垃圾桶中。Kosik解释道：“存在于许多蛋白酶体上的限制cap，并不存在于BAG2凝聚体中。”

BAG2降解凝聚体示意图。

BAG2凝聚体是一种独特的相分离无膜细胞器，由多种形式的应激，尤其是高渗应激诱发，成分包括分子伴侣HSP-70和20S蛋白酶体。这些细胞器保护细胞活性免受应激干扰，并且能够通过微管直接运输到目标蛋白，如tau蛋白。

BAG2凝聚体未与自噬标记LAMP-1或p62-SQSTM1共定位。当蛋白酶体受到抑制时，BAG2凝聚体可以通过LAMP-1和p62/SQSTM1 traffic to aggresome样结构。

LAMP-1信号主要位于缺乏BAG2的区域，p62/SQSTM1抗体标记了靠近BAG2信号的离散区域。这一观察结果表明，在aggresome样结构中，目标蛋白可能根据其蛋白质降解机制被分离。（来源：Nature Communications）

虽然BAG2蛋白在这种情况下的作用尚未完全明确，但Kosik猜测它可能在混乱的蛋白质进入20S蛋白酶体之前起到帮助组织这些蛋白的作用。他说：“BAG2被认为是一种辅助伴侣，因为它与分子伴侣一起帮助蛋白质折叠。”

Kosik实验室已经在之前的一项研究中证明了BAG2在细胞培养物中靶向和清除缠结tau蛋白的能力。“这些BAG2凝聚体实际上可以移动到受损的目标蛋白处并将其吞噬。至少对于tau蛋白是这样。” Kosik说道。具体而言，BAG2可以在微管上的位点凝聚，在那里它可以以非泛素依赖的方式将tau蛋白靶向蛋白酶体。

最后，研究人员指出，BAG2凝聚体确实是受损tau蛋白的理想场所。如果能弄清楚如何在tau蛋白受损的早期阶段将它们送进这种凝聚体中，以便在其恶化之前将其清除，那将是一件意义非凡的事情。这些有希望的结果可能为阻断AD等神经退行性疾病的发展指出了一条新路。

参考资料：

1# Daniel C. Carrettiero et al, Stress routes clients to the proteasome via a BAG2 ubiquitin-independent degradation condensate. Nature Communications(2022).

2# Scientists discover and characterize a novel membraneless organelle that could play a role in Alzheimer's treatment（来源：Medical press）

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