44 亿重磅品种首仿来了

来源 | 赛柏蓝

作者 | 小春

上市不足半年，便有药企递交仿制药上市申请

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首仿来袭

8 月 13 日，NMPA 官网显示，豪森药业的恩扎卢胺软胶囊的仿制药上市申请进入行政审批阶段，有望在近日获批。

恩扎卢胺最早是安斯泰来和 Medivation 共同开发的新一代雄激素受体抑制剂，2012年8月获得FDA批准上市，用于治疗晚期去势抵抗前列腺癌，2016 年 8 月辉瑞以 140 亿美元收购 Medivation 公司将该品种收入囊中。

2019年，恩扎卢胺全球销售额超过40亿美元，大幅超越其他同类产品，2020年，其全球销售额再创新高，达到43.9亿美元，进入全球药品销售榜单Top20，被称为前列腺癌市场上当之无愧的超级重磅炸弹。

2019 年 11 月，恩扎卢胺获得国家药监局批准，用于雄激素剥夺治疗（ADT）失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者，正式进入中国市场。

2020年，恩扎卢胺又获批新适应症，用于非转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）成年男性患者，同年恩扎卢胺还通过谈判降价78%进入医保乙类目录，挂网价为69.6元（40mg）。

不过，近日广东省药学会下发《广东省医疗机构抗肿瘤药物分级管理指导意见》，列出了78个限制使用抗肿瘤药物，严格限定了处方抗肿瘤药物医生级别和权限范围。恩扎卢胺软胶囊（安可坦）也位列其中。

据了解，抗肿瘤药物分级后，能够处方抗肿瘤药物医务人员必须经过申请、培训后才能获得相应级别的抗肿瘤药物处方权限，能够处方抗肿瘤药物的医生大大减少。广东作为用药大省，恩扎卢胺接下来的销售或将因此受到一定的影响。

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市场广阔

前列腺癌目前是全世界范围内第二常见的男性肿瘤，仅次于肺癌，其高发年龄为65~80岁，发病率随年龄增长不断提高，60岁以上患者比重超过93%。近年来，中国前列腺癌的发病率越来越高，世界卫生组织数据显示，2020年中国新发前列腺癌患者约为12万人。

此外，由于PSA筛查和直肠指检在国内普及率低，超过50%中国前列腺癌患者初诊时已发生转移。去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是疾病的终末期，整体的生存率较低，中位生存期不足两年，既往的治疗方案并不能完全满足这部分患者的临床需求。

恩扎卢胺获批CRPC新适应症主要是基于一项PROSPER试验结果，该实验评估了恩扎卢胺联合ADT与安慰剂联合ADT对1401名前列腺特异性抗原水平迅速升高的nmCRPC男性患者的治疗结局。结果表明，与安慰剂联合ADT相比，恩扎卢胺联合ADT使患者的影像学进展或死亡风险降低了71%。

值得注意的是，除恩扎卢胺外，可用于治疗CRPC还有奥拉帕利。2020年5月，美国FDA批准奥拉帕利用于治疗携带HRR突变（胚系/体系）且在NHA治疗后出现疾病进展的mCRPC患者。近日，奥拉帕利也通过优先审评在中国获批了前列腺癌适应症。

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专利挑战

Insight数据库显示，目前国内尚未有恩扎卢胺仿制药获批。豪森是审评进展最快的一家，除豪森外，齐鲁、科伦和沈阳红旗制药3家也递交了上市申请，人福药业今年 6 月也启动了BE试验，另外还有7家企业获批临床而尚未启动试验。

实际上，豪森在去年6月就递交了上市申请，彼时恩扎卢胺在国内上市刚刚半年，不过据Insight 数据库，恩扎卢胺的化合物专利在国内要到2026年才能到期。由于企业在专利到期之前即使获批上市也暂时不能销售，这期间很有可能有其他药企追上来，豪森正式获批后能获得多少首仿红利还是个未知数。不过据了解，复星医药国内专利挑战已成功。

近年来，国内制药企业在带量采购等医改政策的推动下开始向高质量方向发展，创新制剂研发难度大，周期长，短期内很难见效益，高端仿制药成了不少企业的选择。

首仿在仿制药市场中具有特殊地位，一方面是由于首仿上市的药品往往能够抢占最多的市场，另一方面，国家也有意推动首仿。此前，国家曾多次发布专利权到期、终止、无效且无仿制申请的药品清单，所选均为具有明确临床价值的药品，其目的就在于引导药企仿制，提高药品可及性。

而除被动等待药品专利到期外，专利挑战则是最快获得首仿资格的捷径，同样受到国家的支持。《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）（征求意见稿）》就明确指出，“对首个挑战专利成功且首个获批上市的化学仿制药品，给予市场独占期。”

医药经济报曾报道，2017-2019年，国内企业原研药提出的专利无效请求中，国家知识产权局专利局复审和无效审理部（原专利复审委员会）已作出审查决定的有60件。其中，“全部无效”决定占55%（33件），“部分无效”决定占33%（20件）。而“维持有效”决定仅涉及7件专利6个品种。

不过，虽然看似通过率很高，但专利挑战必然会遭遇来自原研方的诉讼反击，有的会一波三折甚至出现反转。业内普遍认为，专利挑战具有一定的技术难度，是对药企研发实力的考验。

在某种程度上，或许这也正是专利挑战受到追捧的原因，证明我国仿制药行业也确实正在向着高质量发展的方向迈进。