7月9日，恒瑞医药自主研发的新一代抗HER2靶向药吡咯替尼已获得国家药监局正式批准，可联合卡培他滨，适用于治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。
吡咯替尼所获批的适应症还显示，其正在开展一项联合曲妥珠单抗加多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗加多西他赛治疗HER2阳性的未经过系统治疗的复发/转移性乳腺癌的随机对照研究，以支持在既往未接受过曲妥珠单抗患者的使用。
吡咯替尼于2018年8月13日获得有条件批准上市，如今完全获批，开创了国产创新药从“有条件审批”到“完全获批”的先河。对此，我们特约采访江苏恒瑞医药股份有限公司高级副总经理兼全球研发总裁张连山博士，请他谈谈对于吡咯替尼完全获批的看法。
Q1：吡咯替尼的正式获批不仅证明了药物的有效性，更加让我们看到恒瑞医药的原研实力。吡咯替尼从“出生”开始就备受关注，从问世到完全获批可谓“一路绿灯”，您如何评价吡咯替尼的这些“成绩”以及这些“成绩“背后的意义？
首先，我们肯定过去在这个领域我们的确取得了一些成就。从HER2 TKI创新药开发项目2008年在恒瑞立项启动，到吡咯替尼2018年8月13日获得有条件批准上市，历时10年。得益于国家药政政策的改革对创新药的加速审批，使得吡咯替尼能够凭借II期临床结果提前“问世”，即便这样也经历了10年之久。
我们要归功于牵头吡咯替尼临床研究的Leading PI和广大患者的信任，作为恒瑞研发的负责人，还要感谢所有为此付出辛劳的恒瑞员工。这是一个有意义的十年，它为广大的HER2阳性乳腺癌患者带来了非常好的药品—吡咯替尼。
吡咯替尼有条件获批之后，恒瑞仅用了2年时间，就完成了2项上市后承诺的验证性III期临床研究，两项III期研究充分验证了吡咯替尼II期研究结果。第一个III期研究是由江泽飞教授牵头的PHENIX研究，研究结果显示吡咯替尼联合卡培他滨的疗效优于安慰剂联合卡培他滨方案，中位PFS为11.1个月Vs.4.1个月，结果非常好，这个研究的意义在于第一次证明了吡咯替尼单药的有效性。
进一步的疗效验证是由徐兵河教授牵头的III期PHOEBE研究，徐教授作为吡咯替尼I期、II期以及III期PHOEBE研究的Leading PI，为吡咯替尼的上市做出了重大的贡献。PHOEBE研究是吡咯替尼联合卡培他滨与拉帕替尼联合卡培他滨进行头对头的比较，临床结果进一步证明吡咯替尼联合卡培他滨的显著疗效，与拉帕替尼联合卡培他滨相比PFS从6.8个月延长至12.5个月。伴随着这两个III期临床研究结果的公布，吡咯替尼毫无争议的成为同类药品中的best-in-class。
吡咯替尼能在II期试验启动后短短3年时间就获得NMPA的批准上市，离不开中国监管部门推动医药创新的一系列重大举措，比如优先审批制度和有条件NDA申报制度，使得患者提前享受到吡咯替尼的“红利”。
2011年恒瑞首个创新药艾瑞昔布获批上市，从此走上公司创新转型的快车道。吡咯替尼于2012年获得中国临床I期试验批件，从分子的产生开始就备受行业关注，在II期研究中我们大胆与当时尚未纳入医保的拉帕替尼做头对头的比较，亦得益于恒瑞在创新转型上大刀阔斧的变革力度。迄今位置，恒瑞在全球已有逾3000人的研发团队，近40个创新药在临床开发阶段。
吡咯替尼的10年研发历程，使得我们对于HER2阳性乳腺癌的疾病领域认识不断深入，对耐药机制不断探索，对未满足的医疗需求不断重新审视。这也推进了新一代抗HER2治疗药物的立项和开发，恒瑞目前已获得HER2 ADC新药SHR-A1811的临床试验批件，即将进入临床。在乳腺癌疾病领域，恒瑞研发管线中已有多个重磅产品处于临床阶段，在HER2阳性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌等均有研发布局，服务于更多的乳腺癌患者。成绩只代表过去，所有新篇，且看未来。
Q2：近期《JCO》杂志公布了吡咯替尼在HER2突变肺癌中的II期研究数据，其研究结果令人鼓舞，ORR达31.7%，mPFS为6.9个月，能否请您详细介绍一下这一研究数据？
这是一个非常有意义的研究，在产生吡咯替尼分子的时候，我们发现它不仅对HER2高表达的肿瘤有效，对HER2突变的肿瘤也有效。这要感谢周彩存教授的大力支持，我们在十几例患者中看到非常好的效果，随后我们开展了全国多中心、开放标签的单臂II期临床研究。HER2突变的NSCLC人群只占肺腺癌人群的2%，从历史数据看，传统化疗的ORR不到10%，PFS仅为3个月。从吡咯替尼的II期临床数据我们看到，对于接受过一线铂类化疗失败的HER2突变晚期NSCLC患者，吡咯替尼单药治疗后获得的ORR达31.7%，mPFS为6.9个月，数据令人鼓舞，说明吡咯替尼在HER2突变NSCLC患者中确实具有较好的疗效。同时，不同的HER2突变类型、脑转移亚组的患者，均能从吡咯替尼治疗中获益。
基于这项研究，吡咯替尼第3次登上JCO杂志全文发表，充分说明行业对于吡咯替尼的认可，同时也奠定了我们在HER2突变的NSCLC领域开展吡咯替尼对照多西他赛的全球多中心III期试验的基础。
Q3：HER2突变的肺癌预后极差，传统化疗的平均PFS仅有不到两个月，既往的抗HER2药物（例如阿法替尼、达克替尼、T-DM1等）在该领域做过一些小样本的研究和探索，效果不那么喜人。请您谈谈吡咯替尼在这一患者人群中的有什么样的机会？
肺癌是发病率最高的恶性肿瘤，每年全球新发肺癌病例超过200万人，HER2突变的NSCLC患者数量约占肺腺癌整体的2%左右，能够找出来这部分人群用于临床研究是非常关键的步骤，进而确定吡咯替尼在这类人群中的疗效。
吡咯替尼是不可逆的pan-HER抑制剂，同时具有抗EGFR（HER1）、HER2以及HER4活性，基于吡咯替尼在乳腺癌领域的两个大型III期临床研究，我们可以充分确定其在患者中的安全性，而吡咯替尼在乳腺癌治疗中的成功驱动了其在肺癌中的疗效探索。在这个领域，阿法替尼、达克替尼和T-DM1等靶向药物都做过一系列探索，但至今该领域没有药物获批适应症。
今年7月，JCO上发表了吡咯替尼肺癌II期，吡咯替尼也成为助力恒瑞医药研发国际化的重要产品。HER2突变的晚期NSCLC长期以来缺乏有效的药物，化疗带来的生存期也非常有限，吡咯替尼的突破解决了在此人群无靶向药可用的窘境，这是一件很了不起的事。从II期研究结果我们看到了吡咯替尼对比传统化疗在PFS上的显著提高，综合乳腺领域吡咯替尼的使用经验和不良反应的处理方法，我们期望吡咯替尼在治疗HER2突变的晚期NSCLC治疗上取得很好的结果。
吡咯替尼能够在缺乏有效治疗手段的领域取得好的成绩，我认为我们应该做更多的事：一方面能够帮助更多的中国患者获益，另一方面能够让恒瑞医药自主原研的创新药走向国际，造福全人类，这是我们想做的事情。
Q4：我们了解到，吡咯替尼在HER2突变肺癌领域即将开展国际多中心III期临床研究，真正实现走出“国门”，对于吡咯替尼在HER2突变肺癌领域未来的发展，您有什么样的期望？
吡咯替尼作为一个TKI类药物，不良反应更好管控，在抗HER2治疗领域应该可以有很好的地位。对于HER2突变的晚期NSCLC患者，一线化疗失败后的可以使用吡咯替尼治疗，吡咯替尼治疗失败后可以选择HER2-ADC类药物治疗。在临床中我们了解到对TKI治疗失败的人群用HER2-ADC药物治疗仍然有效，我们倾向于把疗效好、不良反应小的药物用在前面。
我们期待吡咯替尼能够成为HER2突变晚期NSCLC一线治疗的标准方案，正如抗EGFR突变的靶向药物一样，当然，我们会从二线做起，逐步前移。对于吡咯替尼治疗失败的人群，再使用HER2-ADC药物治疗，能够使这类人群的总生存期不断延长，这是我们想看到的。
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