学科前沿 | 中国医学科学院病原生物学研究所王健伟团队发现新型冠状病毒天然免疫逃逸机制

2020年7月30日，中国医学科科学院病原生物学研究所王健伟团队在NatureCommunications在线发表了题为“Activation and evasion of type Iinterferon responses by SARS-CoV-2”的论文。研究报道了SARS-CoV-2感染进程中的干扰素反应以及I型干扰素对于SARS-CoV-2复制的影响，并系统筛选了病毒编码蛋白对于干扰素产生和下游信号通路的作用，初步阐明了SARS-CoV-2天然免疫逃逸的机制。

早在2010年，王健伟团队就针对引起重症手足口病的主要病原体EV71的天然免疫进行了筛选和系统研究，发现肠道病毒通过其编码的重要蛋白酶3C和2A作用于天然免疫信号通路的多个层次和多个靶点，进而抵抗宿主的抗病毒作用。新型冠状病毒肺炎疫情暴发初期课题组快速开展了新型冠状病毒与天然免疫相互调控的研究。首先与仙台病毒感染和poly（I:C）刺激相比，发现2019新型冠状病毒感染诱导I型干扰素（interferon，IFN）产生的延迟，并且I型干扰素显著抑制病毒复制，提示病毒对于I型干扰素比较敏感，可能存在抑制干扰素产生及其下游反应的机制。利用IFN启动子激活实验筛选了23个2019新型冠状病毒编码蛋白，发现病毒的NSP1，NSP3，NSP12，NSP13，NSP14和ORF6等多个蛋白能够抑制I型干扰素的产生。

图1. SARS-CoV-2编码蛋白对于仙台病毒介导的IFNβ启动子激活的影响

进一步筛选，发现ORF6通过其C末端抑制IRF3和STAT1进入细胞核，实现对干扰素产生和下游信号通路的抑制。

上述研究发现SARS-CoV-2对IFNβ预处理敏感，提示感染早期使用I型IFN对于治疗新冠肺炎患者具有重要的价值。该研究也初步阐明了SARS-CoV-2感染与宿主天然免疫之间的相互作用，为2019新型冠状病毒发病机制的认识提供了依据。

图2.ORF6通过C末端抑制STAT1进入细胞核

本研究工作得到国家科技重大专项、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目的资助。中国医学科学院病原生物学研究所王健伟教授、相子春研究员和北京大学周卓副研究员为论文共同通讯作者，中国医学科学院病原生物学研究所雷晓波研究员、博士生董晓婧和硕士生马睿忆为论文的共同第一作者。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-17665-9.pdf

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