近日,美国艺术与科学院、美国国家科学院两院院 士Raymond J. Deshaies 教授在Nature杂志发表了题为Multispecific drugs herald a new era of biopharmaceutical innovation的文章 [1] ,对制药行业当前的热点“多特异性药物(multispecific drug)”进行了介
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第一次革命性浪潮,即现代制药工业的起源,可以追溯到20世纪初,以神药阿司匹林的市场营销为标志,这是现代药物发展史上的一个标志性事件。该阶段药物研发强调在培养液或生物提取物中寻找对细胞或有机体有预期治疗效果的活性物质,并对活性物质的化学成分进行鉴定并制成药物。此次浪潮启动了现代制药工业,产生了一大批造福人类的药物。然而这种药物研发方式有其局限性,即药物的分子靶点往往是未知的,因此很难优化药物以增强其疗效或耐受性,或预测药物协同组合。
图1 现代制药工业史的四次革命性浪潮,来源于参考文献[1]
那么什么是多特异性药物,与经典的理性药物设计有什么区别?如图2的左图所示,理性药物设计遵循一个靶点一个药1T1D原则,药物与靶点直接结合,形成明确的单一药物靶点结合界面,这种结合通过促进或抑制靶点功能而发挥作用。另外,经典药物的另外一个特点是它们通常在全身都能发挥作用,不具有组织特异性。
图2 多特异性药物与经典的理性药物的区别,来源于参考文献[1]
COMLs (concurrently binding obligatemultispecific drugs that mediate localization) ,即介导定位的同时结合专性多特异性药物(见图3c)。它是SOMs的一种适度的变体,COMLs的锚定位点和药物作用靶点定位于同一个部位,并且锚定过程和对靶点的调节过程同时发生,因此得名。COMLs的一个例子是抗体细胞因子融合药物。细胞因子IL-2可以增强肿瘤的免疫攻击,但是当它们被系统传递时可能会产生副作用,从而限制了它们的使用。一种解决方案是降低IL-2对其受体的亲和力,并将其与一种能与肿瘤限制性细胞表面抗原结合的抗体相连接,这样IL-2只能在其受体集中的区域即肿瘤上富集,从而发挥作用,降低副作用。许多抗体细胞因子融合药物正在开发中,但目前还没有药物进入市场。
图3 在特定作用位点上提高治疗效果的多特异性药物Tetherbodies
(a,b为SOMs,c为COMLs),来源于参考文献[1]
COMMs (concurrently binding obligatemultispecific drugs that function as matchmakers ),即发挥媒介作用的同时结合专性多特异性药物。COMMs发挥分子媒介作用,将靶标与效应体相连接,形成一个与效应体结合的界面和另一个与靶标结合的界面,从而拉近效应器与靶标的距离,使效应体作用于靶标。COMMS又可以细分为两类,一类是基于小分子的COMMs,包括免疫抑制剂和植物激素(如环孢菌素cyclosporin、植物激素auxin、布雷菲德菌素A brefeldin A)、分子胶水(如沙利度胺)、PROTAC(靶向蛋白水解嵌合体,Proteolysis-targeting chimeric molecules)(图4);另一类则是基于生物大分子的COMMs,如双特异性CD3激动剂BCEs和异源性双功能IgG(图5)。
目前我们站在医药工业变革的边缘,可以想象不久的未来,会有大量越来越复杂的多特异性药物诞生,包括生物的和小分子的多特异性药物。特别是,多特异性小分子药物有可能通过招募强大的细胞效应因子来调节包括蛋白质、核酸甚至细胞器在内的多种靶点,从而打开迄今为止不可用药的细胞内蛋白质组。我们面临的机会是巨大的,但要发展多特异性药物,就必须在可接受的安全风险下,提供更好的疗效。此外,还要考虑药物生产的难易程度、药物的稳定性和给药的剂量及方便性等问题。由于这些药物的复杂性增加,这些问题可能会给一些多特异性药物带来挑战。然而,生物制药行业在过去的一个世纪里有了长足的进步,并且与生物学、化学、工程学以及计算机科学等学科有了更紧密的联系,我们可以期待会有更具潜力和更特异性的分子药物来治疗疾病,造福人类。
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参考文献
[1] Raymond J. Deshaies.Multispecific drugs herald a new era of biopharmaceutical innovation. Nature,2020, 580:329-338. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2168-1
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