学科前沿 | 清华大学药学院廖学斌课题组与中山大学魏来课题组合作揭示HPK1可成为T细胞免疫疗法的靶点

2020年8月28日，清华大学药学院廖学斌课题组与中山大学魏来课题组合作在《Cancer Cell》杂志上发表文章“造血祖细胞激酶1 (HPK1)通过有效调控T细胞功能，成为T细胞免疫治疗的药物靶点（Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1) Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-Based Immunotherapies）”，该工作证实了造血祖细胞激酶1可成为T细胞免疫疗法的药物热门研发靶点。

一. 癌症治疗的有效解题思路：抑制T细胞衰竭提高T细胞功能，是提高T细胞疗法抗肿瘤疗效的关键

以T细胞为基础的细胞疗法是癌症过继免疫治疗方案中有前景的新方法(Waldman et al., 2020)。虽然靶向CD19的嵌合抗原受体（CARs）在血液恶性肿瘤中介导了有效的抗肿瘤应答。然而，在许多方面，CAR-T细胞和其他形式的过继性T细胞转移方案（ACT）仍处于早期阶段。临床试验已经充分证实早期T细胞障碍是限制T细胞疗法抗肿瘤功效的主要因素，因此，找到在肿瘤微环境（TME）中调控T细胞功能障碍的关键信号通路，通过调控影响T细胞功能障碍的信号通路改善T细胞的功能，从而增强其抗肿瘤作用，是提高T细胞疗法抗肿瘤疗效的关键((Fraietta et al., 2018; Mann and Kaech, 2019)。

造血祖细胞激酶1(HPK1)是目前已知的对T细胞功能具有关键调控作用的激酶，然而，它是否可以调控T细胞的分化以及发挥作用的分子机制现在并不清楚 (Sawasdikosol et al., 2012)。在T细胞表面受体（TCR）被激活后，胞浆中的HPK1会募集到细胞膜表面，与不同的衔接蛋白结合，从而参与对不同信号通路及转录因子的调控(Boomer and Tan, 2005)。那么，调控T细胞的衰竭的关键转录因子有哪些？HPK1是否调控这些转录因子的表达？HPK1是否通过调控T细胞衰竭影响了机体的抗肿瘤免疫效应？二. 造血祖细胞激酶1(HPK1)真的是有效调控T细胞的关键靶点么？

带着以上关键性问题，研究人员进行了以下重要研究工作。

研究阶段一：研究团队首先证明了HPK1的表达水平与病人肿瘤浸润T细胞衰竭正相关性，以及HPK1表达与癌症患者较差生存率之间的负相关性。接下来，通过对小鼠B16肿瘤浸润的各种免疫细胞进行了分析研究，确定了T细胞为HPK1抗肿瘤功能的主要效应靶细胞，HPK1是调控肿瘤浸润T细胞功能的关键激酶。通过对WT和MAP4K1KO 肿瘤浸润T细胞的转录和蛋白表达谱分析，发现Blimp1是 HPK1调控T细胞功能的靶基因，且HPK1通过NF-κB-Blimp1信号轴介导肿瘤浸润T功能障碍（Th1无反应，活化诱导T细胞死亡（AICD）、衰竭）。

A. BCMA CAR的结构示意图；

B. BCMA CAR-T细胞体外杀伤力检测；

C. 人源多发性骨髓瘤异种移植模型（Patient-Derived tumor Xenograft，PDX）构建示意图；

D. BCMA CAR-T细胞小鼠体内抗肿瘤效应。

研究阶段二：随后探讨了HPK1对CAR-T细胞功能的调控，在CD19+，Her2+及BCMA+肿瘤模型中发现与WT或PD-1敲除的CAR-T细胞相比，HPK1敲除的CAR-T细胞具有更强的抗肿瘤效应:细胞耗竭程度降低、更低的毒性、更长的持续性、增加的浸润性。

研究阶段三：在确定了HPK1在调控T细胞抗肿瘤反应中的作用后，筛选和验证了活性很高的HPK1小分子抑制剂及其相应的PROTACs，并发现HPK1激酶小分子抑制剂及靶向HPK1的PROTACs可通过提高小鼠的抗肿瘤免疫反应，从而抑制肿瘤的生长。

综上所述，研究团队首先对HPK1调控T细胞衰竭及其相关机制进行了全面的研究。首次提出了HPK1通过NF-κB-Blimp1信号轴调控T细胞的功能，研发筛选出了了HPK1激酶小分子抑制剂及其相应的PROTACs，并阐明了HPK1是调控 CAR-T细胞疗效的关键激酶，且利用Crispr/Cas9技术制备的CD19 HPK1KOCAR-T细胞已经开始用于临床试验(NCT04037566)，这是全球第二个通过基因编辑提高T细胞功能的临床探索（第一个是通过敲除T细胞的PD-1开展的临床研究）。该项工作不证实了HPK1可成为T细胞抗肿瘤免疫疗法的药物研发靶点。

● 想回顾《药学进展》编委会主办和协办过的精彩活动吗？请戳这里！

→ 

→ 

→ 

→ 

→ 

→ 

→ 

→  

→  

→  

点一下你会更好看耶