一笔刷历史新高的license out背后，biotech如何跑步进入2.0

2020年，靠着“授权引进”和“自主研发”双驱动创新的天境生物开了个好头。臧敬五说，天境生物已经开始迈向自己的2.0阶段了。

 

2020年，刚刚成立4年的天境生物颇有些一鸣惊人味道。

9月刚过，天境生物一夜之间发布两则重要公告，其中之一是一笔近30亿美元的对外授权(license-out)交易。天境生物宣布与跨国巨头艾伯维建立肿瘤免 疫创新药的全球战略合作，双方就天境生物自主研发的高度差异化创新CD47单克隆抗体lemzoparlimab(TJC4)在全球的开发和商业化开展合作。艾伯维在获得lemzoparlimab在大中华区以外的国家及地区开发和商业化许可权的同时，将向天境生物支付一笔1.8亿美元首付款和2000万美元I期临床研究里程碑。此外，未来天境生物还将有资格获得最高可达17.4亿美元的后续里程碑付款。天境生物首席财务官朱杰伦在之后的媒体电话会上表示，这是目前为止中国生物制药企业最大的一笔对外授权交易。

与这笔重大交易一同被公布的另一条消息则来自资本市场。天境生物宣布与高瓴资本牵头的财团达成 4.18亿美元的私募配售协议。该财团由高瓴牵头，GIC(新加坡政府投资公司)作为重要投资人 。对此 ，朱杰伦表示 ，这 是过去五年全球生物科技领域非战略性投资最大的私募配售融资。

10个月前，天境生物才刚刚在美国纳斯达克敲钟上市。作为2017年再鼎医 药之后纳斯达克久违的中国生物医药股，天境成就了2020年国内医药企业 赴美上市的第一单。天境生物CEO申华琼为当天敲钟特意准备了一套大红色 的衣服，后来人家告诉她美股“红跌绿涨”她才匆匆忙忙换了一套绿色上衣。彼时趣事里的些许“紧张”在9月的重磅消息下难觅踪影。

天境生物创始人、荣誉董事长主席兼董事臧敬五在媒体电话会上表示，这标志着公司从研发开始转型到覆盖研发、生产、销售全产业链，天境生物已经进入2.0阶段。

天境生物创始人、荣誉董事长主席兼董事臧敬五

双驱动

跟许多“十亿美元分子”的创业故事类似，天境生物也从一位科研强人讲起。

天境生物创始人臧敬五头衔显赫，有着前GSK中国研发中心总裁、前先声药业首席科学家、百家汇总裁等多重身份。对于独立创业的契机，臧敬五表 示PD-(L)1及CAR-T成功地打开了免疫治疗的“创新之门”，“这对多年都扎根免疫学领域的我及研发团队来说，它不仅是一个启发，更多的是随之而来的机会”。加之政策支持、资本市场助力、人才聚集、科学提升等外部 “生态系统”逐步完善，2016年5月份，适逢“天时地利人和”，臧敬五“下定决心全职创业”，之后天境生物在经历一系列重组合并后正式创立。

自创立伊始天境生物定位明确，将方向聚焦在肿瘤免疫和自身免疫疾病领域的创新药研发上。由臧敬五带领的研发团队在跨国医药公司和本土医药企业研发经验超过10年，创新药研发和项目管理经验都很丰富。创新药物早期研发及临床研究能力也正是天境生物的核心竞争力所在。

不过，创新药研发道阻且漫长。如何尽可能快地验证出药物临床的安全性和疗效，同时应对研发可能相伴的失败风险考验每一个立志做创新的生物制药企业。如何研发创新药，提高临床开发的成功率，也是臧敬五曾多次提及的话题。“做创新药速度非常重要，为什么有的项目要停掉，为何有的项目要 加大资源快速推进，为什么有的项目要转让，这些决定都很重要。制胜的 关键来自做创新药的经验和教训。”臧敬五说。

对积攒了雄厚资金技术实力的老牌制药企业而言，容错和选择或许还更多一些。自主研发、兼并收购、品种引进...老牌药企可以凭借自身积累去应付这场时间的赛跑。但对资历尚浅的创新型药企来说，时间并不总是朋友。如何度过没有成熟产品的研发空白期、如何快速丰富产品管线体现自身价值、如何赢得资本青睐，种种问题之中矛盾纠缠。

不断试错的过程，时间之外策略显得尤为重要。天境生物选择“授权引进” (license-in)和“自主研发”双驱动的研发模式，根据“快速概念验证”和“快速产品上市”两条腿走路的战略定位，建立了可快速面向市场的“中国管线”，以及 具有突破性潜力的“全球管线”。

臧敬五曾对媒体表示，“自主研发是我们的战略，但是我们同时还要考虑，如何让企业更快的发展，如何能够更快的进入销售阶段。所以我们的战术 上是通过引进药物，在中国快速的开展临床，以求在短时间内解决更多未满足的临床需求。”

天境将战场一分为二。授权引进的中国管线在相对较短的时间内快速通过产品打开市场；自主研发的全球管线则在美国开展临床，保证其创新药项目的差异化优势。多元化的研发方式兼顾创新高度和风险平衡。

臧敬五在与高瓴的一次对话中表示“需要让创新能够在一个个关键的时刻‘爆发’出预定的阶段性价值，持续能给企业和投资者注入‘强心剂’，并使市场化的资本对如此耗时耗钱的新药研发持续‘加码’。”

诚然如此，但知易行难。即便是为企业创造“阶段性价值”的license-in也离不开研发实力。企业要有足够的能力发现那些值得被License-in的产品。其次还需要足够的临床开发能力推进该产品的临床进展。

申华琼表示“在引进药物的时候，我们会根据自身特点去选择与我们的药物管线相匹配，能在我们的投资组合中体现价值，同时可以在短时间内在国内上市的新药产品。所以我们在引进目标的选择上是非常有针对性的。”

她在杭州的一次闭门会议上分享了天境生物引进的CD38单抗的经历。

申华琼表示合作成功很大程度上是由于天境的“science”优势，对方相信天 境可以使产品在中国做得很好。2017 年11月天境生物与MorphoSys签订授 权许可协议，天境拥有了其CD38抗体TJ202在中国大陆、台湾、香港和澳门的独家开发和商业化权利。目前TJ202 已进入临床3期试验阶段，是天境进展最快的项目之一。

“引进药物可以锻炼我们的团队，验证我们的研发能力，也为商业化积累了 经验 。”申华琼表示之后CD47抗体合作中所需的许多经验都由此而来。

天境正在稳步推进自己的策略。截至目前，天境生物已经通过和MorphoSys、Genexine、MacroGenics、Ferring等全球生物科技企业进行授权引进建立起自己的中国产品管线组合，这些产品管线多数已经进入二期或三期临床试验阶段。

除了自身的创新实力，引进如此庞大的产品线自然离不开资本的加持。天 境生物的背后资本始终如影随形。天境的前身三境生物在成立之初很快便获得了康桥资本和安龙基金联合投资9000万元人民币。之后康桥资本还推动促成三境与韩国合资药企天视珍的合并，并承诺在合并后追加投资1亿美元。2017 年前后，三境生物与天视珍进行合并更名为天境生物，并完成了由康桥资本领衔的1.5亿美元B轮融资。“康桥资本与天境生物一路走来是药物创新与资本结合的典范。”臧敬五如是所说。

2019年12月2日，国外生物技术网站GEN按企业总融资额排名发布了 《2019年全球免疫肿瘤学领域TOP10初创公司》榜单，天境生物成为唯一一家上榜的中国免疫肿瘤学初创公司。

等到C轮融资天境又开始与高瓴资本携手，C轮高达2.27亿美元的融资也成为中国创新药领域C轮最大的融资之一。

臧敬五表示看重高瓴资本“一是专注长期投资，二是对有快速成长潜力的公司提供整合资源的支持”。的确，作为医药领域投资高手的高瓴所能提供的不仅仅是简单的资金的支持。高瓴资本合伙人易诺青曾表示，“我们从来不做甩手掌柜，而是积极穿针引线整合资源。撮合百济神州与新基的合作，是我们依靠深厚行业积累推动被投企业商业化进程的典型案例。”他同时也是百济神州的董事之一。而通过此次注资，高瓴同样获得了提名一位代表进入天境生物董事会的权利。

天境生物首席财务官朱杰伦在电话会中表示，“(高瓴资本)他们也是支持像百济神州这样的第一批走出国门的生物制药企业的最早的支持者之一。我们 这次得到高瓴的支持也非常欣慰。”

一边在创新上攻关，一边在商业中起舞。资本和企业价值在天境生物身上形成了某种良性循环。

CD47的故事

在天境生物全球创新中CD47是不得不提的故事。

关于如何选择靶点，臧敬五曾表示开展大规模体外、动物实验、深度解析靶点的生物学，有助于验证在研靶点及筛选到治疗肿瘤等疾病的全新靶点，并 为抗体研发走好“第一步”。这些具备潜力的靶点正是天境做出具有差异化创新药的基础。目前天境在全球管线由单克隆抗体和双特异性抗体两类分子构成，CD47抗体lemzoparlimab正是其中代表，被视为最有潜力成为同类最优(best-in-class)的产品。

CD47是一种广泛表达于多种肿瘤细胞表面的糖基化蛋白，能够释放“不要吃我”信号。CD47通过与巨噬细胞(macrophages)表面的SIRPα (signal-regulatoryproteinα，信号调节蛋白α)结合，启动抑制信号通路，阻止巨噬细胞吞噬。而巨噬细胞在识别和消除体内肿瘤细胞中发挥重要作用，正是CD47帮 助肿瘤细胞躲过了巨噬细胞的“免疫监视”。

CD47抗体的作用则是阻断抑制信号通路，促进肿瘤细胞被巨噬细胞消灭。大量研究表明，包括急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓 性白血病、乳腺癌等在内的多种肿瘤进展与CD47带来的免疫逃逸存在正相关关系。CD47在肿瘤中的广泛表达也使得其抗体在理论上充满与PD-(L)1抗体一样的潜力，这也使得CD47成为继PD-(L)1之后备受业界关注的重要靶点。

不过，CD47抗体并不完美。癌细胞之外，人体红细胞的表面同样表达 CD47，这使得CD47靶向药物在消灭癌细胞的同时也对红细胞造成伤害，使患者出现严重贫血的情况，血液学毒性问题一直无法得到有效地解决。申华琼表示CD47靶点的安全问题让外界并不看好，“成药性不好”。Celgene便为此在2018年中止了CD47单抗CC-90002的临床试验。

天境生物决心以创新解决这个难题。Lemzoparlimab是天境在早期抗体筛选过程中有针对性筛选出的CD47 抗体。与其他已知的在研抗体不同，lemzoparlimab在包括食蟹猴毒理实验在内的一系列临床前和毒理学研究中 表现出强大抗肿瘤活性和最小程度的红细胞结合力。申华琼表示天境生物的 团队从一开始就决心筛选出一款可以克服贫血问题的CD47抗体，也正是这 一优势使其在全球CD47抗体的研发队列中脱颖而出。

目前，lemzoparlimab在美国开展的I期爬坡试验已经全部完成，天境表示I期临床试验的结果良好，再次充分证实lemzoparlimab的血液学安全优势和卓越的抗肿瘤活性。天境将在第35届癌症免疫治疗学会年会(SITC 2020)线上大会期间以海报形式公布其CD47单克隆抗体lemzoparlimab用于治疗复发 或难治性恶性肿瘤的美国I期剂量爬坡试验数据。在中国，lemzoparlimab也在进行用于治疗急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征患者的1/2a期临床试验。臧敬五表示“明年就会进入到二期临床，在血液肿瘤的病人中来直接测试它的疗效和安全性。”

外界和天境一样对lemzoparlimab的“best-in-class”潜力充满信心。傅唯在接受媒体采访时表示，天境生物赴美上市的核心原因正是其具有像CD47这样的诸多创新产品。“很多中国公司都在做CD47 靶点，但天境是为数不多在美国上临床的。美国的投资人对天境生物的理解更深。”天境生物自上市后股价至今已经上涨接近200%，是今年美国上市的生物医药股中最好的一支，同时也远远跑赢同期纳斯达克指数及纳斯达克生物科技指数的20%到25%的涨幅。“这为投资人创造了丰厚的回报。”付唯表示。

2020年9月，艾伯维同样对这个高度差异化的产品同样表现出浓厚的诚意。在与天境达成了最高17.4亿美元里程碑付款的合作协议之外，艾伯维还对基于lemzoparlimab开发的两个双特异性抗体项目表现出浓厚兴趣。协议中规定艾伯维如若行使两个双抗的优先谈判权将向天境生物支付不少于10亿美元的首付款和里程碑付款。

CD47带来的不仅仅是金钱数字，臧敬五表示艾伯维在肿瘤领域的强劲实力和出色的生物药生产工艺也会通过合作提升天境生物在全球的研发实力。申华琼则表示艾伯维旗下新药和CD47抗体的“三药联合”将大大提升lemzoparlimab的差异化优势，“临床上的创新和突破又将创新带到了另一个level。”

Good start

虽然取得了高光，采访中天境生物表示自己的产品“不只CD47”，希望外界将更多目光投向其多样化的创新产品管线。

申华琼表示CD47的积攒的经验为天境生物在全球做创新药研发开了个好头，“good start”。

臧敬五则在9月的媒体电话会议中明确表示，“ 做全球的创新，这才是真正的创新。我们会坚持做这方面的事情，坚持创新，坚持全球的创新，也坚持快速的创新，实现价值。”、“这个也是天境生物的战略，我们怎么来做创新 药，在全球的范围里面做创新药。我一直认为创新药是全球的范围。”

截止目前，根据天境官网显示，天境生物已有5款License-in产品，分别是TJ202(CD38单抗)、TJ101(长效生长因子)、TJ301(IL-6融合蛋白)、Enoblituzumab(B7-H3单抗)、TJ107 (长效rhIL-7)。中国管线中的所有临床产品将在2020年进行2期，3期或关键注册临床试验。同时将在2021年至2024年之间依次提交新药申请。

CD47抗体之外，天境生物还自主研发了TJM2(GM-CSF抗体)、TJD5 (CD73抗体)、TJX7(CXCL13抗体)、 6个以PD-L1单抗为基础的双特异性抗体以及两个创新的“强化”型双特异性抗体。其中TJD5是针对肿瘤免疫另一热门靶点CD73具有差异化竞争优势的单克隆抗体，在美国启动了晚期实体瘤中的临床1期研究，并期望在2020年拿到安全性结果，同时这也是首个在中国进入临床开发的靶向CD73药物。为追求创新，天境生物在发展过程中选择性放弃了一部分产品管线。其向乐普医疗转让PD-L1技术，向石药集团转让GLP-1Fc融合蛋白(TG103)的权益，以及授权韩国ABL Bio双特异性抗体(BsAb)项目的海外权益。对此，臧敬五表示“做First-in-Class和Best-in-Class就意味着我们要与全球的企业进行竞争。我们转让的很多项目，并不是项目本身不好。尽管它们仍然是非常有价值的项目，但我们在研发中发现这个项目已经不再是First-in-Class或者Best-in-Class，它们与我们自身的定位不再相符。这时我们就会选择转让这些产品，让这些产品的价值得以在其他的公司的推动下体现，同时也让我们专注于我们想要做的事情。”通过这三个项目的转让天境生物将逐步回收约1.5亿美元的资金。有了好的开始，就如臧敬五所说天境生物开始迈向自己的2.0阶段。在初创阶段天境生物不选择投入大量资源自建工艺及生产平台。为此，他们与药明康德、迈百瑞等CRO公司合 作。臧敬五表示这种与医药研发外包服务公司合作的战略能够有效控制新药研发成本和时间，加快其研发速度。9月，天境生物计划在杭州建立 GMP生产基地，涵盖未来其在中美两国的临床开发包括中国上市后产品的生产。并借助首席商务官朱益飞丰富的商业化经验，快速组建商业化团队。他表示天境生物将于2021年在中国申报上市第一个产品，于2022年启动销售。变化正在发生。届时，天境生物将“从一个研发的公司开始转型成为包括研发、生产、销售的全产业链的公司，这是一个非常重要的从创新往价值转化的关键步骤。”