被高瓴称为“新冠疫苗黑马”，年产量可达10亿剂，获超20亿元国际资助，这家创新药企凭什么？

资本，赞誉，新生代领导者，这些足以让外界对梁果和这家本土创新药企充满了好奇。在新冠疫苗这场全球竞备赛中，三叶草生物并不是先发选手，能否实现后来居上考验的是公司整体实力和掌舵者运筹帷幄的能力。而除了新冠疫苗，三叶草生物还能交出怎样的答卷更加引人关注。

 

11月28日下午，2020中国医药企业家科学家投资家大会上，一场圆桌对话正在进行。同场的不仅有荣昌生物首席执行官房建民和诺诚健华董事长崔霁松这样经验丰富的创新药企掌舵人，也有凯莱英董事长洪浩这样的在行业浸润20余年的资深行家，还有嘉和生物首席科学家周新华这样的本土研发代表，而三叶草生物首席执行官梁果是这场论坛里年龄最小的一位。

就在20多天前，三叶草生物制药（以下简称“三叶草生物”）刚刚获得流行病防范创新联盟（CEPI）的继续资助，支持其“S-三聚体”重组亚单位新冠疫苗候选物的开发直至其获得上市许可，加上此前宣布资助的6950万美元，CEPI对“S-三聚体”新冠疫苗的总资助将高达3.28亿美元。

而如果再把时间线往前移，在今年8月的一场行业会议上，高瓴资本联席首席投资官、合伙人易诺青表示，三叶草生物研发的重组“S-三聚体”新冠疫苗“很可能是匹黑马”。

资本，赞誉，新生代领导者，这些足以让外界对梁果和这家本土创新药企充满了好奇。在新冠疫苗这场全球竞备赛中，三叶草生物并不是先发选手，能否实现后来居上考验的是公司整体实力和掌舵者运筹帷幄的能力。而除了新冠疫苗，三叶草生物还能交出怎样的答卷更加引人关注。

01 黑马成色几何

根据三叶草生物最新发布新冠疫苗的I期临床数据显示，“S-三聚体”重组亚单位新冠疫苗候选物分别与GSK预防疾病大流行佐剂系统或Dynavax的CpG 1018加铝佐剂系统联合使用下，在150 名成年和老年志愿者中诱导出强烈的中和免疫反应。

这项I期临床试验是一项随机、观察者设盲、安慰剂对照的研究，旨在评估 “S-三聚体”新冠疫苗候选物与佐剂系统联合使用时，在多个剂量水平下的安全性、反应原性和免疫原性。试验中未见与研究疫苗相关的严重不良反应，报告的不良反应多为轻度且短暂。

该疫苗候选物与GSK预防疾病大流行佐剂系统联合使用时，在选定的9微克“S-三聚体”抗原剂量下可在100％的志愿者诱导中和抗体（血清转化），成年和老年志愿者组中和抗体的几何平均滴度（GMT）均大于1800。与Dynavax的CpG 1018加铝佐剂联合使用时，在选定的30微克“S-三聚体”抗原剂量下可在100％的成年志愿者诱导中和抗体，中和抗体的几何平均滴度大于1000，在老年志愿者中观察到血清转化率达88％（或八分之七）。两种疫苗均观察到了强烈偏Th1的细胞免疫反应。

“从I期临床数据可以看到综合抗体中和抗体滴度非常高，这也是全世界最高水平之一，同时150例受试志愿者的安全性也很好，有很明显的细胞免疫反应。我们对这个产品还是有很大的信心，马上也将启动全球II/III期临床。”梁果对E药经理人表示。

 

三叶草生物首席执行官梁果

根据国泰君安数据统计，全球共有27个国家在研发重组蛋白新冠疫苗，这之中不乏赛诺菲和GSK这样的跨国巨头。截至10月2日，全球有42款候选新冠疫苗进入临床阶段，其中重组蛋白亚单位技术路线最多。

在梁果看来，作为全球第二款进入临床阶段的重组蛋白疫苗，三叶草生物的优势就在于免疫原性诱导的综合抗体中和抗体滴度水平和高安全性，而这个优势和特点则是基于三叶草生物独有的技术研发平台Trimer-Tag©。

Trimer-Tag©能够构建共价三聚体化的融合蛋白，梁果表示，这个针对三聚体靶点的技术平台首先能够针对包膜RNA病毒进行重组疫苗研发，其次就是针对TNF家族靶点，进行免疫肿瘤药物的研发。

“除了冠状病毒外，艾滋病、流感和呼吸道合胞病毒（RSV）等，这些病毒的表面抗原都是天然三聚体的结构，所以如果想针对这些病毒进行疫苗研发，最重要的就是保持天然的抗原结构，只有这样才能诱导很强的综合抗体和细胞免疫反应。”梁果说道。

02 全球供应

根据约翰霍普金斯大学专家测算，70%~90%人口取得对病毒的免疫，才能达到群体免疫的基本条件。按照全球75亿人口计算，新冠病毒的群体免疫需要52.5~67.5亿人获得免疫。目前多数候选疫苗需要两剂接种，因此全球大约需要至少100亿剂新冠疫苗，这个数量是全球疫苗产能的3倍左右。

产能是这其中制约新冠疫苗的最大“瓶颈”。

在今年的第三届进博会上，思拓凡与三叶草生物签署战略合作协议，前者将帮助三叶草把现有的2x2000L Flex Factory扩展到4x2000L，以进一步实现产能扩大。此前，思拓凡已经与三叶草生物签署建造2x2000L Flex Factory生产平台，该平台已于今年1月正式投入GMP生产运行，并支持II/III期临床样品的GMP生产。

“从一开始，我们的定位和目标就是给全球供应新冠疫苗。”梁果透露，通过三叶草生物现有的四条生产线，可以完成超过10亿剂的疫苗年产量。

截至目前，全球主要的疫苗研发企业都在同步建设生产设施，扩大产能，而从推进速度上来看，两款mRNA疫苗已经向FDA提交了紧急使用申请，国内的三款灭活疫苗也已获批紧急使用，而并不属于先发梯队的三叶草生物，靠什么在这场竞逐中占有一席之地。

梁果直言，尽管目前有些疫苗进度很快，但如果把所有有潜力的新冠疫苗年产加起来，还不能满足市场需求，仍然需要几年时间才能真正达到百亿剂的疫苗产量水平。“我们最大的竞争对手还是新冠病毒。”

此外，梁果认为走得最快的疫苗不一定是最好的，也不一定是最适合大部分人免疫的，相较于其他产品，三叶草生物新冠疫苗的优势比较突出。除了安全性、反应原性和免疫原性外，可在 2-8˚C 环境下保持长达6个月以上的稳定（更长期稳定性研究正在进行中）性，以及在室温和 40˚C 下保持至少1个月的稳定性，也让其可以在标准的冷藏温度下储存，并且适合在全球范围内供应。

而对于新冠疫苗的定价，此前国务院科研攻关组疫苗研发专班工作组组长郑忠伟明确表示，国内将根据新冠病毒疫苗的公共产品属性来定价。这就意味着新冠疫苗不能以市场供需矛盾作为定价依据，只能以成本作为定价依据，企业利润要以成本来核定适度利润或合理利润。

“我们的目标是能有一个合理的价格，可以让最多的人用到我们的新冠疫苗。”梁果对E药经理人表示。

03 疫苗之后的故事

新冠疫情无疑是一次重要契机，让三叶草生物站在了聚光灯下，也带给年轻的梁果另外的考验。作为三叶草生物的新晋掌舵人，梁果此前生物学专业的研究背景、沃顿商学院的经济学学历以及在投资银行做生物技术领域投资的经验给了这个新身份以关键助力。如果说2016年回国时他的任务是扩充团队，加速研发进程，那么截至目前全球将近400人的团队和超过3.5亿美元的资金支持可以算得上是一份高分的答卷，而之后，梁果能将这家创新药企带向什么高度，则更为关键。

今年6月，三叶草生物完成1.72亿元人民币的B-2轮融资，本轮融资由高瓴创投投资。11月，三叶草生物再获CEPI资助，CEPI对其的总资助额已高达3.28亿美元。资金的助力，是加快临床推进的重要保障。

从产品管线来看，三叶草生物的创新研发均是基于蛋白质三聚体化技术平台，除了正在进行的新冠疫苗，管线内还有生物类似药和肿瘤药物等在研产品。

2019年底，三叶草生物旗下依那西普生物类似药SCB-808III期临床试验入组了首例患者，这项III期多中心临床试验旨在评估SCB-808和原研药Enbrel通过皮下注射用于治疗强直性脊柱炎（放射学阳性中轴型脊柱关节炎）的疗效、药代动力学特性、和安全性。

目前在中国市场上的依那西普生物类似药均为《生物类似药研发与评价技术指导原则》实施之前完成的临床试验及上市，缺乏与原研药Enbrel 系统的对比证明。并且这些生物类似药只有冻干粉制剂型，患者的皮下注射需要有资质的医务人员完成。而三叶草生物开发的SCB-808为预充填小容量注射液，患者或其家属可直接在家自行进行注射。

不久后，三叶草生物在研1类新药SCB-313在中国开展的恶性胸水I期临床完成首例患者给药，SCB-313是一种创新重组人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）- 三聚体融合蛋白，已有针对的三个肿瘤适应症（恶性腹水，腹膜肿瘤，和恶性胸水）的五项临床试验分别在中国和澳大利亚进行患者招募。

梁果表示，新冠疫苗是对三叶草生物三聚体技术平台的验证，尽快推动新产品开发是接下来的重要工作。“我们的目标，是明年继续至少有三个三聚体创新产品可以进入人体临床试验阶段。”

不仅是推进研发进程，商业化进度也是梁果重点考虑的内容。在他看来，科学是一个不断发现和优化的过程，而做企业则需要很详细的计划。两者都要有，也需要平衡。

 “我还是很幸运，之前在美国做投行，看到和学习了很多生物制药公司的管理和指导原则。时间是比金钱更值钱的资本，所有企业都在抢时间，不仅是因为竞争，更重要的是患者在等着这些创新药。”梁果如是说。