Ⅱ期临床成功率被提升2倍！辉瑞如何做到的？

2000年以900亿美元收购华纳-兰伯特（Warner-Lambert），2002年与法玛西亚(Pharmacia)进行600亿美元合并，2009年以680亿美元收购惠氏（Wyeth）......自2000年至2010年之间，辉瑞一家占据了有史以来十大制药交易中的三项。特别是与惠氏的收购，其目的非常明确，即加强其销售渠道布局，避免收入受专利悬崖的冲击。

而近十年来，在放弃了对阿斯利康的收购，以及与艾尔建的合并之后，目前辉瑞迎来了研发的转折期。

这与辉瑞CSO Mikael Dolsten的全方位改革密不可分，Mikael Dolsten将辉瑞研发专注于五个治疗领域，将公司临床项目减半，在过去专注的小分子领域的基础上不断扩充研发范围，还使辉瑞的临床Ⅱ期成功率提高了两倍......

本文中，Nature作者 Asher Mullard与辉瑞CSO Dolsten 就辉瑞如何提高临床成功率，以及药物快速开发的方法，近几年拓展研究领域的方式进行了交流，以下为访谈的主要内容：

Q1：根据你们的内部分析，辉瑞Ⅱ期临床的成功率从2017年的17％跃升至2020年的53％，这个数据是如何计算得出的？您认为大型制药业合并对研发成功率的影响有哪些启示？

我们呈现的Ⅱ期临床成功率是3年的平均值。17%的成功率是从2014-2017年的24个项目得出的。如果再往前看，我们的成功率甚至更低。今年到现在为止，有53％项目是源自2017年至2020年的15个项目。  

也就是说，直到最近几年，我们采取了许多措施，比如通过不同的方式筛选候选化合物，重点聚焦在几个治疗领域方面，之后才真正开始出现越来越多成功率较高的项目，但是仍旧有些滞后了。

Q2:辉瑞Ⅱ期临床的成功率达到53％，远远超出了行业平均水平（约30％）。但是9％的 first-in-human 临床成功率，非常接近行业的8％平均值。是什么导致这种差异？您Ⅱ期临床成功率是如何做到的？

自2015年以来，我们不同研发阶段之间的成功率提升了75%。并且，我们仍在保持这个趋势。最近我们大大提高了Ⅰ期临床成功率，Ⅲ期临床的成功率也高于行业基准，注册成功率超过了90%。我们正在不断提高不同阶段成功率的路上。  

这与辉瑞的方法相平衡。之前，辉瑞研究方向主要集中在生物大分子药物研究，而其他企业也在这领域密集布局，只有少数例外。现在辉瑞的目标就是，专注于能够改变患者生活的突破性科学。辉瑞早期到中期的临床研究中，将近90％是潜在的first-in-class产品。而且我认为我们已经具备了清除Ib期研究失败的能力，并专注于我们非常有信心的科学领域，例如细胞周期调控，癌症，罕见病，脂质代谢等等。

Q3:考虑到药物研发不同阶段的研发风险，您通过专注于first-in-class的候选化合物来提高成功率的想法，是违反行业研发规律的。您之前有多少失败的项目是由于无法胜过first-in-class的竞争对手的？

我们过去由于没有与竞争对手的项目以及疗法进行显著的差异化，遭受了很多损失。不过，通过我们专注于first-in-class的项目，以及在科学、监管和商业部门建立强大的综合决策流程等举措，现在我们这方面的损失已经大幅下降。  

Q4:您还修改了辉瑞公司重新利用和备用化合物的方法。这对耗损率有哪些影响？

我认为有一个通用的制药原则，即一旦您拥有出色的化合物，便可以找到适应症。目前，重新调整适应症的原则非常流行。但是，当我们仔细研究发现，如果合理地选择了第一个适应症，就很可能发现在研药物与人类疾病之间的某种联系。如果失败，则意味着找到第二个适应症的可能性要低得多。如果两次失败，我们就会知道以后成功的可能性很小，除非发现由特定突变引起的非常罕见的疾病。

我们统计数据显示，在临床研究中，对资源或患者进行重新利用并不是一种有价值的做法。虽然这条规则总有例外，但我不认为一个伟大的公司能处理例外情况，你必须遵守规则。

同样，我们发现，当充分了解领先者的情况时，能够减轻后备分子的开发风险。自2017年以来，除非我们从领先者那里获得临床见解，否则我们不会轻易推进任何临床开发。  

Q5:辉瑞的目标是将其临床周期缩短近2.5年，以将其平均临床开发时间缩短至7年。但是，由于大多数药物最终是失败的，因此要越快通过临床，就必须花更多的钱进行试验。基于辉瑞的实践您是如何考虑的？

提升临床试验效率最有效的方法就是提前做好投资准备，及早进行商业投资布局，这样就可快速进入关键性研究，而不用等待6到9个月后才开始。这就意味着试验可以在关键数据出具后的几天、几周或者几个月内继续向前推进。但要提前获得能够承担临床试验的费用的前提是，你必须有很高的成功率。

过去，我们必须花费数亿美元来准备Ⅱ期临床试验，因为只有1/6的成功率，会浪费大量的资金。现在，我们可以更放心的花这笔钱，因为我们有1/2的成功率。我们必须首先确定Ⅱ期临床试验的成功率，并且，当我们看到这个趋势上升时，就会进行风险投资，以便可以快速进入临床。

例如，在我们的一项疫苗项目中，我们基本上可以在完成Ⅱ期临床试验后几天，开始进行Ⅲ期临床试验，将原本可以花费一年的时间减少到几天。但是，这只有在Ⅱ期临床成功率很高的情况下才行。

Q6:如果您的Ⅱ期临床成功率回归到行业平均水平会怎样？

我认为，如果成功率在30％左右，则仍需要考虑哪些Ⅱ期临床项目需要继续进行，衡量其中风险如何。但是当成功率达到50％时，就可以全力以赴。这就是我们现在的境况，一旦我们获得了患者Ib期临床活动的信号，我们就开始讨论是否应该进行风险投资。

Q7:通过抗体-药物偶联物（ADC），CAR-T细胞和基因疗法等技术来扩展您的研发范围，您是怎么想的？

过去，辉瑞实际上是药物化学驱动的。我们希望成为一家由生物科学与最先进的药物设计相结合的公司，无论是小分子还是大分子，疫苗，甚至是基因疗法。

但是，我们希望避免仅依赖一种我们感到很擅长的主要工具。如果您投资了一种主要工具，就会倾向于在该工具箱中投入大量项目。而且，通常以后就会知道，一项技术非常适合某些项目或某些生物学，但并不适合所有事物。

我认为ADC和CAR-T就是这样的例子。早期，我们非常重视ADC。临床前实验令人震撼。但是目前来说它的适用范围还很有限，我们了解了一些非常重要的机制，关于它何时工作以及何时不起作用，我们现在有两个ADC药物获批，还有一个ADC在临床阶段。但是我们将抗体的兴趣扩展到了双功能抗体，该双功能抗体能利用免疫系统杀死癌细胞。

对于CAR-T细胞，我们很谨慎的在这一领域进行合作和探索。我们认为，这项技术对于某些血液癌看起来确实很有趣。但是，满足未满足需求的大领域（实体瘤）的科学非常复杂。那些追求这一目标的人或多或少地被沉没成本所压倒了。我们认为，在这个不成熟的领域投入太多精力，我们并不会受益太多，因此我们与Kite一起创建了Allogene Therapeutics。他们可以寻求一些较小的血液癌适应症，同时评估这种药物在更广阔的领域中是否起作用。

对哪种技术会产生广泛影响，以及哪种技术真的是利基市场，以及真正适合专业公司的好奇心，使我们开始探索基因治疗领域。在这里，我们得到的早期反馈是，它的适用范围很广。所以我们会研究它，以供广泛使用。现在，我们已经在研发和生产上投入了近10亿美元。而且我们即将在III期临床试验中采用三种基因疗法。我认为，该平台已经成熟，并为成功做好了准备。