CDE端午节重磅发文，改良药的春天终于要来了吗？_营销_医行号

中国医药创新城市地图｜广州：粤地进击
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2020年新修订的《药品注册管理办法》第四条中的化学药品注册分类包括化学药改良型新药，配套的《化学药品注册分类及申报资料要求》（征求意见稿）提到改良型新药应具备明确的临床优势，但我国尚无明确的技术指导原则阐述化药改良新药应具备的临床优势，以及如何通过临床试验证明其临床优势。

一直以来，我国与国外部分监管机构对化药改良新药的临床相关技术要求存在差异。为配合《化学药品注册分类及申报资料要求》中改良型新药政策的落地执行，鼓励我国改良新药的临床开发，CDE组织起草了《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（征求意见稿）》。

改良型新药是对已知活性成分的上市药品进行优化，被改良药品的结合靶点、作用机制、药效学数据、人体药代动力学数据、有效性证据和安全性特征均较为明确。

根据《化学药品注册分类及申报资料要求(征求意见稿)》，境内外均未上市的改良型新药属于新2类，是指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。

新2类下再细分四类：

2.1 含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体，或者对已知活性成份成酯，或者对已知活性成份成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者改变已知盐类活性成份的酸根、碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），且具有明显临床优势的药品。

2.2 含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的药品。

2.3 含有已知活性成份的新复方制剂，且具有明显临床优势。

2.4 含有已知活性成份的新适应症的药品。

境外上市的改良型药品申请在境内上市则归属于5.1类，并且要求改良型药品应具有明显临床优势。

由此可见，临床优势是改良药的立项依据的关键条件。 临床优势即患者未被满足的临床需求。在目标适应症中，对比已有的标准治疗，新药或新的治疗手段可显著提高疗效；或在不降低疗效的同时，显著降低当前用药患者的不良反应，或显著提高患者用药依从性。

有没有临床优势，必需临床研究说了算。 《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（征求意见稿）》提出。化药改良新药的临床研发可借鉴已上市产品的临床开发经验，立足于明确的临床需求——如现有已上市药品疗效待提高、毒性待改善或给药方式待优化等，必要时开展临床试验。在临床试验中对临床优势进行概念验证，并最终确证。

《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（征求意见稿）》将临床优势的类别分成有效性优势、安全性优势和依从性优势。临床优势的设计也是遵循这三者作为目标。

以有效性为主要目标的改良型新药，在有效性方面不能接受等效或非劣的设计与结果，所需要做的非临床药效学模型，早期探索性试验，随机、与境内已上市药品阳性对照、优效设计的III期确证性试验的整体的项目成本也较高，预计实际启动的项目数并不多。

安全性优效和依从性优效都可以接受有效性为非劣的研究设计。预计会有更多的企业愿意投入。

API结构以外的改良途径在关注目标安全性的同时，还需考虑是否增加了新的不可接受的不良反应，在替代终点上是否降低了疗效等。如果优化API结构、改善安全性的同时可能达到优效，推荐采用临床优效设计。手性药物的研发可能会重新兴起。

通过替换或去除某不良反应明确的辅料的手段，即可达到直接提高安全性的目的的改良型新药，有可能可以采用非临床研究数据豁免临床试验。预计滴眼液减少防腐剂类的项目、处方优化去除了乙醇的项目会是研发热点。

优势类别	路径	定义	临床研发策略	试验设计
有效性优势	与被改良的已上市药品目标适应症相同	通过改良已上市药品，在境内已上市药品获批的适应症中提高有效性	采用以境内已上市药品为对照、逐步证实优效的临床研发策略。	相对敏感的非临床药效学模型+早期临床药理学探索+随机、与境内已上市药品阳性对照、优效设计的III期确证性试验
有效性优势	与被改良的已上市药品目标适应症不同恒瑞——闪耀的民族原研之光恒瑞亮了！ 6月22日，浦江之滨，上海最引人注目的地标之一——陆家嘴花旗大厦的LED大屏幕为恒瑞点亮！“恒瑞医药，原研之光”八个大字持续滚动播放，数以百万计来自全球各地的人们一同见证恒瑞医药的闪耀。近期，恒瑞医药傲人战绩与其光耀魔都遥相呼应...	改良后药品用于境内已上市药品未获批的适应症，与该适应症的标准治疗相比，具有明显的临床获益，如果该适应症尚无标准治疗，通过安慰剂对照等试验确证化药改良新药的临床获益也是明确的疗效优势。	创新药研发的一般规律	简化早期剂量探索试验+探索新适应症的概念验证试验
安全性优势	优化具有明确不良反应的API结构	与境内已上市药品对比，API结构优化的改良型新药在不降低疗效、不增加新的重要安全性风险的前提下，取得了具有临床意义的安全性优势	明确待改善的不良反应发生机制，特别是药效学指标或代谢产物	对不良反应发生机制非临床研究+随机、双盲、等效/非劣、与已上市被改药品对照设计的III期确证性试验
安全性优势	API结构以外的改良途径	优化处方工艺、改变剂型或用法等方式的的改良型新药，与境内已上市药品对比，在不降低疗效、不增加新的重要安全性风险的前提下，取得了具有临床意义的安全性优势	明确待改善的不良反应发生机制	优化剂型或给药方式：PK比对试验+随机、双盲、等效/非劣、与已上市被改药品对照设计的III期确证性试验替换或去除某不良反应明确的辅料的手段，即可达到直接提高安全性的目的：非临床研究±临床试验
依从性优势	（1）改变给药途径（2）普通剂型改为缓控释长效制剂以延长给药间隔，既方便患者用药也可以避免因患者漏服药物引起的临床指标波动（3）特定患者人群研发的特殊制剂	改良后的新药更便于患者使用	确定改良后新药与原药品相比，PK行为有无发生改变，在保持不劣于被改药品的有效性和安全性前提下，提高患者用药依从性。	PK研究+随机对照临床试验

提高依从性是较为常见的项目，注射剂改口服，口服改外用的改剂型项目允许接受有效性和安全性非劣的临床结果，相关的改良型新药项目就有了可以继续的可能。普通剂型改为缓释剂型预计主要研究的是慢性病领域且每天需要多次服用的产品项目。特定患者人群研发的特殊制剂则利好口服液相关的包括口服混悬剂，经口腔黏膜吸收的舌下片、口溶膜等。

01.复方制剂：利好进口改良药

《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（征求意见稿）》未含括复方。在《境外已上市境内未上市药品临床技术要求（征求意见稿）》中，对于境外已上市复方药品的单药均在国内上市，如同时满足以下条件，可考虑基于境外临床试验数据评价情况，减或免临床试验：

（1）已上市单药完成的中国患者临床试验数据和境外临床试验数据显示，该药品用于中国患者的获益大于风险，且与境外人群数据相比未见明显种族因素的影响；

（2）递交的该复方药品境外临床试验研究符合国内外复方药物临床研究相关技术指导原则建议，且相关临床试验数据可用于充分评价其安全性和有效性。

（3）递交的临床试验数据可供临床试验现场核查或提供了国外先进监管机构（欧盟EMA、美国FDA、日本PMDA）核查相关证明性文件以支持该临床数据真实、可靠、完整。

这将利好在国外先进监管机构（欧盟EMA、美国FDA、日本PMDA）上市的5.1类境外上市的改良型药品。

对于国产改良新药来说，国内暂无复方制剂的临床研究相关技术指导原则，只能参考欧美日的法规进行摸索。

02.市场价值展望

《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（征求意见稿）》有望盘活了一堆过往由于对临床优势定义不清晰从而不能继续在研的项目，让这些项目都基本具备了在我国上市的可能性——只要项目愿意启动随机对照临床试验，项目的最大的门槛和成本就堆积在临床研究。

然而上市并不是药品研发的主要目的，药品花了高额的临床研究费用后最终还是要回归到市场营销。改良型新药的价格可以作为是判断这个改良药是否值得投入的一项指标。

改良型新药的价格预计会首先参考已上市同通用名产品的价格，其次就会考虑药品差比价格。 《药品差比价规则》于2011年11月17日由当时国家发展改革委以发改价格〔2011〕2452号印发。这项规则至今已经十年了，里面的价格之间的换算其实未必适合现在的物价。

文件没有改变给药途径转化后之间的差比价规则，没有口服普通片剂和缓释剂之间的差比，那么上述的改良仍有一定价格空间。

剂型新药明确为仅供小儿使用的，有望单列代表品计算差值，鉴于国家多种不同政策对儿科药的扶持，预计儿科仍有市场价值。但是如果有成人疗法，那么就要接受差比——颗粒剂是片剂1.2倍，干混悬剂则是颗粒剂的1.1倍，定价的弹性度大大降低。

与被改良的已上市药品目标适应症相同的有效性改良新药以及优化具有明确不良反应的API结构改良新药，预计未来所要面临的压力来自医保谈判，价格体系的竞争不是来自与境内已上市的被改药品，而是同机理同靶点的不同结构但有可能销售规模更大的产品。如果同机理同靶点的不同结构但销售规模更大的产品的价格已经偏低，与被改良的已上市药品目标适应症相同的有效性改良新药以及优化具有明确不良反应的API结构改良新药如果没有药物经济学数据支撑其定价更高的理由，那么有可能就要参照同机理同靶点的不同结构但销售规模更大的产品价格，这类项目的投入高但回报充满风险，投资方更不愿意做这类的项目。

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本文来源：E药经理人作者：白小空
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