溶瘤病毒治疗恶性脑瘤I期临床结果积极，20多年坚持终见曙光

4月12日，在2021年美国癌症研究协会年会（AACR）上，溶瘤病毒疗法开发公司Treovir公布了G207在12例复发性胶质瘤患者（7~18岁）中进行的临床I期研究（NCT02457845）的积极结果。

研究采用3+3设计，共12例患者分为4组，其中两组为G207单药治疗（107和108），两组为G207与放疗联合用药（107和108分别与5 Gy的放疗联用）。结果显示，G207在几乎所有受试者中都具有活性。此外，G207还重塑了脑瘤的免疫环境，延长了患者的生存期。试验结果同时发表在《新英格兰医学杂志》上。

来源：参考资料[2]

在生存影响方面，参与试验的恶性胶质瘤患者的中位总生存期为12.2个月，是未接受G207治疗患者的预期生存期的两倍多。截至2020年6月5日，在接受G207治疗18个月后，11例患者中的4例仍然存活。通常情况下，这类复发性患者的平均预期寿命不会超过6个月。

接受G207治疗患者的总生存率的Kaplan-Meier曲线（来源：参考资料[2]）

安全性方面，没有发生与G207用药相关的剂量限制性毒性作用或严重不良事件。此外，试验中未检测到病毒脱落。

G207治疗还与患者肿瘤浸润性淋巴细胞数量的显著增加有关，在疗法输注后肿瘤浸润性淋巴细胞的数量持续增加了9个月之久，从而有效地将免疫学上的“冷”肿瘤变为了“热”肿瘤。

4例患者治疗前后组织中CD8+T细胞的免疫组织化学染色结果（来源：参考资料[2]）

G207源自于芝加哥大学Bernard Roizman对I型单纯疱疹病毒的改造，删除了病毒gamma34.5双拷贝，之后马萨诸塞州总医院Robert Martuza博士在此基础上引入了第2个突变，病毒只感染分裂十分活跃的癌细胞，在不损伤健康神经元的情况下杀灭癌细胞。而且这种病毒对于阿昔洛韦类药物很敏感，可以用这类药物控制病毒的反应，保证疗法的安全性。

在1998年至2008年期间，研究人员在成人恶性脑胶质瘤患者中进行了3项相关临床试验来测试G207的疗效。尽管G207在多个剂量下，以及与放疗的联合使用中都被证明是安全且可耐受的，但却很少有患者对G207产生应答。

此项在未成年患者中进行的试验证明了G207的活性，领导这项研究的Gregory Friedman博士认为，还需要进一步研究脑瘤对病毒疗法的应答机制，来充分理解为什么儿童脑瘤对G207比成人脑瘤更敏感。他提出了3种可能的解释：

首先，年轻人的免疫系统的功能通常更强，可能对病毒疗法更敏感。其次，血液内HSV的预存抗体可能会降低G207的疗效，而儿童和青少年接触疱疹病毒感染的机会较少，因此不太可能携带相关抗体。最后，小儿脑胶质瘤的突变负担往往较低，在成人患者中，突变负担与肿瘤内源性炎症（cancer-intrinsic inflammation）和对免疫疗法的敏感性有关。

"这是首个直达儿童脑肿瘤中的病毒免疫疗法研究，而且G207可以被安全递送到儿童大脑各个区域的肿瘤中。"Friedman博士补充说。

据悉，G207在复发性恶性胶质瘤患者中进行的临床II期试验预计将在今年启动。

专家点评

亦诺微 CEO 周国瑛教授

研究突破之处

G207是最早一代的单纯疱疹溶瘤病毒，Bernard Roizman将病毒两个拷贝gamma34.5的删除，极大地降低了病毒的复制能力，使它们在肿瘤细胞中能够生长而对正常细胞几乎没有感染性，这是Bernard Roizman原创性的重大发明，从此奠定了单纯疱疹病毒能够成为溶瘤病毒的科学基础，也是美国FDA唯一批准的溶瘤病毒T-VEC的雏形。G207在美国进行了多个脑瘤的临床研究，从单药到与放疗的联用，主要以成人为主，取得了一定的效果。但G207病毒温和，毒力很低，复制能力非常有限，所以应用在儿童和青少年病人身上更为合适，同时单纯疱疹溶瘤病毒本身是一种嗜神经病毒，在脑瘤上的应用也正符合这个病毒的科学特点，放疗能有效地促进单纯疱疹溶瘤病毒在肿瘤内地复制，所以G207单药和它与放疗的联用都是很科学的临床设计。

脑瘤治疗挑战

脑瘤在临床治疗上由于它本身对放化疗的不敏感，加上血脑屏障等因素，使得临床治疗手段非常有限，因此人们对选择性杀伤肿瘤的溶瘤病毒有了期待，除疱疹病毒之外，其它溶瘤病毒也正被开发用于治疗脑瘤。

但临床上溶瘤病毒脑瘤治疗需要克服的挑战也非常明显，主要包括：1）如何进行颅内多次给药？2）如何克服给药后病毒复制引发局部炎症反应导致的脑水肿？3）单次给药的临床终点如何设计？4）静脉给药如何突破血脑屏障并且靶向性地到达肿瘤部位？

亦诺微布局

针对单纯疱疹溶瘤病毒作为一种嗜神经病毒，在神经细胞内的复制能力超过其它体细胞的特点，亦诺微对公司第一个产品线MVR-T3011进行了进一步的减毒设计，减毒后的病毒产品MVR-C5252与删除双拷贝gamma34.5的病毒头对头相比，显示出对脑瘤细胞更大的杀伤能力，目前已经完成全部的临床前研究。

未来突破方向

展望未来几年，我认为，溶瘤病毒领域可能会在以下几个方面有所突破：首先，溶瘤病毒将更多地通过联用，从而革命性地提高其它抗肿瘤药的疗效；其次，瘤内给药的局限将渐渐被静脉注射的溶瘤病毒产品所打破；此外，随着免疫治疗更多研发成果出现，溶瘤病毒也将武装携带更有效的免疫治疗基因组合，使得溶瘤病毒的单药疗效上一个新的台阶。

参考资料：

[1] Treovir Announces Positive Results of Phase 1 Study of G207 in Pediatric Patients with Recurrent High-Grade Glioma（来源：美通社）

[2] Gregory Friedman et al. Oncolytic HSV-1 G207 Immunovirotherapy for Pediatric High-Grade Gliomas. The New England Journal of Medcine (2021)

[3] Oncolytic Herpes Virus Shrinks Pediatric Gliomas（来源：Cancer Discovery）