加强版PI3K抑制剂来了！高效抑制小鼠肺纤维化，提高生存率_药品_医行号

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种致命的肺部疾病，好发于中老年人。由于胶原蛋白过度沉积，肺实质逐渐变硬变厚，导致肺部的气体交换功能逐渐失效，患者的预期寿命仅为3-5年。虽然FDA已经批准了两种治疗特发性肺纤维化的药物（吡非尼酮和尼达尼布），但这些药物只能延缓疾病的进展，无显著治疗效果。目前，肺移植仍然是IPF患者最终的治疗选择，但也存在存活率受限有限、费用高、器官供体少等问题。

10月28日，在Science Translational Medicine上发表的一项最新研究中，美国普渡大学、哈佛医学院和贝勒医学院等机构的研究人员开发了一种由成纤维细胞活化蛋白（FAP）的配体与磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂结合而成的新型靶向分子，这种分子可减缓特发性肺纤维化小鼠的纤维化并延长寿命。

来源：Science Translational Medicine

在生长因子的刺激下，成纤维细胞可以分化为肌成纤维细胞，继而过度合成胶原蛋白和其它细胞外基质蛋白。与非致病性成纤维细胞不同，活化的肌成纤维细胞会表达成纤维细胞活化蛋白（FAP），而且能生成胶原蛋白的肌成纤维细胞只存在于纤维化组织、实体瘤和愈合的伤口中，因此FAP是一个用来将特异性药物递送到病理纤维化组织中的良好标记。

胶原合成与PI3K的激活有关，但在先前的临床试验中，许多PI3K抑制剂表现出剂量限制性毒性，因此研究人员希望设计一种化合物能特异性靶向肌成纤维细胞来降低这种毒性。

研究人员利用了FAP配体（FAPL）来特异性靶向肌成纤维细胞，并使用PI3K抑制剂来减少胶原蛋白的产生。这种靶向FAP的PI3K抑制剂（FAPL–PI3Ki1）由PI3K/mTOR抑制剂奥米利塞（omipalisib）衍生而来。

用于靶向FAP的PI3K抑制剂（来源：Science Translational Medicine）

FAPL–PI3Ki1的体外实验结果表明，结合了FAP配体的PI3K抑制剂强力抑制了人成纤维细胞（特发性肺纤维化）中胶原蛋白的产生。

使用靶向FAP的PI3K抑制剂评估肌成纤维细胞的失活（来源：Science Translational Medicine）

此外，在特发性肺纤维化小鼠模型中使用这种抑制剂能抑制纤维化肺部中PI3K的激活，抑制羟脯氨酸（胶原蛋白的主要成分）的产生，减少了胶原蛋白沉积，并提高了小鼠的存活率。

靶向FAP的PI3K抑制剂治疗小鼠肺部肺纤维化（来源：Science Translational Medicine）

总的来说，靶向FAP的PI3K抑制剂是特发性肺纤维化的一种很有希望的疗法。对于其它纤维化疾病来说，则需要进一步评估确定类似的抑制剂是否具有普遍适用性。

参考资料：

1# Hettiarachchi, S. U. et al. Targeted inhibition of PI3 kinase/mTOR specifically in fibrotic lung fibroblasts suppresses pulmonary fibrosis in experimental models. Science Translational Medicine (2020)

2# Targeted PI3K inhibitors reduce lung fibrosis in mice（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

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